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。2019年2月；8(2):712-728.
doi:10.1002/cam4.1924。 Epub 2019年1月18日。

MicroRNA-372通过激活PBK依赖的p53信号通路增强放射敏感性，同时抑制鼻咽癌细胞的侵袭和转移

王哲（Zhe Wang） 1 2, 纪伟茂 1 2, 刘广燕 三, 王福光 1, 宰爽居 1, 董舟 1, 王若宇 1 2
附属公司

MicroRNA-372通过激活PBK依赖的p53信号通路增强放射敏感性，同时抑制鼻咽癌细胞的侵袭和转移

王哲（Zhe Wang）等。 癌症医学。 2019年2月。

勘误表in

  • 勘误表。
    [未列出作者] [未列出作者] 《癌症医学》，2022年2月；11(4):1244-1245. doi:10.1002/cam4.4489。Epub 2021年12月14日。 癌症医学2022。 PMID：34907648 免费PMC文章。 没有可用的摘要。

摘要

鼻咽癌是一种常见的鼻咽癌，困扰着无数鼻咽癌患者。据报道，MicroRNA-372（miR-372）与多种肿瘤有关。在此，我们探讨了miR-372在鼻咽癌放射敏感性、侵袭和转移中的重要作用。通过微阵列分析寻找NPC相关差异表达基因（DEGs）并预测调控PBK的miRs，提示miR-372可能通过PBK和p53信号通路影响NPC的发育。重要的是，观察到miR-372靶向PBK，从而下调其表达。然后，选择鼻咽癌5-8F和C666-1细胞，通过电离辐射和改变miR-372和PBK的表达来探讨miR-371在鼻咽癌中的功能作用。测量miR-372、PBK、Bcl-2、p53和Bax的表达以及Akt磷酸化的程度。此外，检测细胞集落形成、细胞周期、增殖、凋亡、迁移和侵袭。最后，评估肿瘤生长情况以及miR-372对鼻咽癌放射敏感性的影响。此外，过度表达的miR-372下调了Bcl-2和PBK的表达以及Akt磷酸化的程度，同时上调了p53和Bax的表达。此外，miR-372过表达和放射治疗抑制细胞克隆形成、增殖、肿瘤生长、迁移、侵袭和细胞周期进入，但促进细胞凋亡。然而，表达miR-372的NPC细胞中PBK的恢复逆转了miR-373的抗肿瘤作用和p53信号通路的激活。总之，研究表明，上调的miR-372通过抑制PBK激活p53信号通路来促进放射敏感性。

关键词：PDZ结合激酶；入侵；转移；microRNA-372；鼻咽癌；p53信号通路；辐射敏感性。

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数字

图1
图1
MiR‐372参与鼻咽癌的发展并可能调节PBK。A，鼻咽癌表达芯片GSE13597的分析结果；B、 鼻咽癌表达芯片GSE12425的分析结果；X（X）轴表示样品编号和Y（Y）轴代表基因；右上角直方图指的是颜色的渐变，颜色变化从上到下按降序表示表达值；每个矩形表示样本的水平，每个列表示每个样本中所有基因的表达；左边的树状图表示不同样本中不同基因的聚类分析结果；最上面的交叉带代表样本类型，蓝色代表正常对照样本，红色代表肿瘤样本；C、 对GSE13597和GSE12425芯片获得的结果进行维恩分析；左边的蓝色表示GSE13597芯片的分析结果，右边的红色表示GSE12452芯片的分析结论，中间的红色表示它们的交点；D、 已知鼻咽癌相关基因的基因交互分析和芯片分析结果；圆圈代表基因，其颜色代表基因的相关程度，颜色越深表示相关程度越高；连接两个基因的线代表了它们的交互可靠性，线越粗表示可靠性越高；E、 预测调节PBK的miR；蓝色表示miRDB数据库的预测结果，红色表示DIANA数据库的预测值，绿色表示TargetScan数据库的预测，黄色表示microRNA.org数据库的预测；中间的箭头表示来自四个数据库的预测结果的交集；miR-372，microRNA‐372；鼻咽癌；PBK，PDZ结合激酶
图2
图2
PBK是miR‐372的靶基因。A、 预测PBK的3'-UTR和miR-372之间的结合位点；B、 WT-PBK和MUT-PBK的荧光素酶活性；* P（P）与其他三组相比<0.05；miR-372，microRNA‐372；PBK，PDZ结合激酶；UTR，非翻译区；野生型；MUT，突变体；NC阴性对照
图3
图3
MiR‐372和X射线辐射抑制NPC细胞克隆形成和细胞增殖。A、 C、G和I，不同剂量X射线照射后5‐8F和C666‐1细胞的集落形成能力；*,P（P）<0.05 vs 0 Gy；B、 D、H和J，X射线照射后5‐8F和C666‐1细胞的集落形成能力以及miR‐372和PBK表达的改变，通过克隆形成分析检测；* P<与对照组比较，0.05；# P（P）与空白和空白载体组相比，<0.05；E和K，通过MTT检测X射线照射后5‐8F和C666‐1细胞的存活率；* P（P）<0.05 vs 0 Gy；F和L，X射线照射后5‐8F和C666‐1细胞的存活率以及miR‐372和PBK表达的改变；* P（P）与对照组相比<0.05；# P（P）与空白和空载体组相比，<0.05。MTT，3-（4,5-二甲基噻唑-2-基）-2,5-二苯基四唑溴化铵；miR-372，microRNA‐372；鼻咽癌
图4
图4
MiR‐372过度表达降低了PBK和Bcl-2的蛋白水平以及Akt磷酸化的程度，同时提高了p53和Bax的蛋白水平。通过RT-qPCR检测各组5-8F和C666-1细胞中p53信号通路和凋亡相关因子的mRNA表达；B和E，通过Western blot分析检测各组5-8F和C666-1细胞中p53信号通路和凋亡相关因子的蛋白表达；C和F，各组5-8F和C666-1细胞中PBK、Bcl-2、p53和Bax、Akt、GAPDH以及磷酸化Akt的灰度值；* P（P）与对照组相比<0.05；# P（P）与空白和空载体组相比，<0.05；miR-372，microRNA‐372；PBK，PDZ结合激酶；Bcl-2，B细胞淋巴瘤-2；Bax，Bcl2相关X；蛋白激酶B；GAPDH，甘油醛-3-磷酸脱氢酶
图5
图5
过度表达的miR‐372和X射线辐射促进NPC细胞凋亡和周期阻滞。流式细胞术检测A和E，5-8F和C666-1细胞凋亡；B和F、X射线照射后5‐8F和C666‐1细胞的凋亡率以及miR‐372和PBK表达的改变；C和G，通过PI染色检测5‐8F和C666‐1细胞的细胞周期分布；D和H、X射线照射后5‐8F和C666-1细胞G1、S和G2期的细胞比例以及miR‐372和PBK表达的改变；* P（P）与对照组相比<0.05；# P（P）与空白和空白载体组相比，<0.05；miR-372，microRNA‐372；PI，碘化丙啶；鼻咽癌
图6
图6
MiR‐372升高和X射线辐射抑制NPC细胞迁移和侵袭。A和E，Transwell法检测细胞迁移；B和F，不同处理后迁移细胞的数量；通过Transwell分析检测各组中5‐8F和C666‐1细胞的侵袭性；D和H，不同处理后侵袭细胞的数量。* P（P）与对照组相比<0.05；# P（P）与空白和空载体组相比，<0.05；miR-372，microRNA‐372；鼻咽癌
图7
图7
上调miR‐372和放射治疗可抑制鼻咽癌的肿瘤生长。A、 不同处理后注射5‐8F细胞大鼠形成肿瘤；B、 不同处理后注射5‐8F细胞的大鼠肿瘤体积；* P（P）与对照组相比<0.05；# P（P）与空白和空白载体组相比，<0.05；miR‐372、微小RNA‐372；鼻咽癌
图8
图8
miR‐372和PBK通过p53信号通路调节NPC的分子机制。过度表达的miR‐372促进放射敏感性，同时抑制NPC的侵袭和转移。MiR‐372过度表达可抑制PBK表达，进而激活p53信号通路，从而增强放射敏感性，同时抑制鼻咽癌的侵袭和转移；miR-372，microRNA‐372；鼻咽癌；PBK，PDZ结合激酶
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