ONECUT2 is a driver of neuroendocrine prostate cancer

doi:10.1038/s41467-018-08133-6

.2019年1月17日；10(1):278.

doi:10.1038/s41467-018-08133-6。

ONECUT2是神经内分泌前列腺癌的驱动因素

郭海阳¹, 新培词^2 三, 穆萨德克·艾哈迈德⁴, Junjie Tony Hua先生^4 5, 弗雷泽·索尔斯⁴, 董林^2 三, 洛雷达纳·普卡⁶, 阿拉姆·沃苏吉⁶, 慧雪^2 三, 李雅诗², 苏佩然^4 5, 陈素军（Sujun Chen）^4 5, Tran Nguyen（陈阮）⁴, Yi Liang（易亮）⁴, 张宇哲^4 7 8, Xin Xu（新旭）⁴, 静旭⁴, Anjali V Sheahan公司⁹, 哀号Ba-Alawi^4 5, 司章^三, 奥斯曼·马哈茂德^4 5, 拉维·N·维兰基⁴, 马丁·格里夫², 罗伯特·布里斯托^4 5, 本杰明·海比·凯恩斯^{4 5 10 11 12}, 约翰·波里埃¹³, 查尔斯·鲁丁¹³, 明声草^4 14, 布拉德利·G·沃特斯^4 5 15, 拉丹·法兹利², 菲利克斯·Y·冯^{16 17 18 19}, 利·埃利斯^9 20, 西奥·范德夸斯特^4 14, 亚历杭德罗·柏林^4 15, 玛丽安·科里钦斯基^4 15, 保罗·布特罗斯^5 11 21, 阿米娜·祖贝迪², Himisha Beltran公司⁶, 王宇酌博士^22 23, 侯盛汉森和^24 25

附属公司

¹加拿大安大略省多伦多市大学健康网络玛格丽特公主癌症中心，M5G 1L7。allen100006@gmail.com。
²加拿大不列颠哥伦比亚大学温哥华总医院和泌尿科温哥华前列腺中心。
^三加拿大不列颠哥伦比亚省温哥华V5Z 1L3癌症研究中心实验治疗学系。
⁴加拿大安大略省多伦多市大学健康网络玛格丽特公主癌症中心，M5G 1L7。
⁵加拿大安大略省多伦多市M5G 2M9多伦多大学医学生物物理系。
⁶Weill Cornell Medicine，美国纽约州纽约市，邮编：10065。
⁷华中师范大学生命科学学院，武汉，430079，湖北，中华人民共和国。
⁸大理大学基础医学院，大理，671000，云南，中华人民共和国。
⁹Dana-Farber癌症研究所肿瘤病理学系，马萨诸塞州波士顿，02215，美国。
¹⁰加拿大安大略省多伦多市多伦多大学计算机科学系，M5T 3A1。
¹¹加拿大安大略省多伦多市安大略癌症研究所，M5G 0A3，ON。
¹²加拿大安大略省多伦多市M5G 1M1矢量研究所。
¹³美国纽约州纽约市斯隆-凯特琳纪念癌症中心，邮编：10065。
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¹⁵加拿大安大略省多伦多市多伦多大学放射肿瘤学系和医学研究所，M5T 1P5。
¹⁶加利福尼亚大学旧金山分校放射肿瘤学系，加利福尼亚州旧金山，94115，美国。
¹⁷加利福尼亚大学旧金山分校泌尿系，加利福尼亚州旧金山，94115，美国。
¹⁸加利福尼亚大学旧金山分校医学系，加利福尼亚州旧金山，94115，美国。
¹⁹Helen Diller家庭综合癌症中心，加利福尼亚大学旧金山分校，加利福尼亚州旧金山，94115，美国。
²⁰布罗德学院，马萨诸塞州剑桥，02142，美国。
²¹加拿大安大略省多伦多M5S 1A8多伦多大学药理与毒理学系。
²²加拿大不列颠哥伦比亚大学温哥华总医院和泌尿科温哥华前列腺中心。ywang@bccrc.ca。
²³加拿大不列颠哥伦比亚省温哥华V5Z 1L3癌症研究中心实验治疗学系。ywang@bccrc.ca。
²⁴加拿大安大略省多伦多市大学健康网络玛格丽特公主癌症中心，M5G 1L7。Hansenhe@uhnresearch.ca。
²⁵加拿大安大略省多伦多市M5G 2M9多伦多大学医学生物物理系。Hansenhe@uhnresearch.ca。

PMID： 30655535
预防性维修识别码： PMC6336817型
内政部： 10.1038/s41467-018-08133-6

ONECUT2是神经内分泌前列腺癌的驱动因素

郭海阳等。国家通讯社. 2019.

.2019年1月17日；10（1）:278。

doi:10.1038/s41467-018-08133-6。

作者

郭海阳¹, 新培词^2 三, 穆萨德克·艾哈迈德⁴, Junjie Tony Hua先生^4 5, 弗雷泽·索尔斯⁴, 董林^2 三, 洛雷达纳·普卡⁶, 阿拉姆·沃苏吉⁶, 慧雪^2 三, 李雅诗², 苏培然^4 5, 陈素军（Sujun Chen）^4 5, Tran Nguyen（陈阮）⁴, Yi Liang（易亮）⁴, 张宇哲^4 7 8, Xin Xu（新旭）⁴, 静旭⁴, Anjali V谢汉⁹, 哀号Ba-Alawi^4 5, 司章^三, 奥斯曼·马哈茂德^4 5, 拉维·N·维兰基⁴, 马丁·格里夫², 罗伯特·布里斯托^4 5, 本杰明·海比·凯恩斯^{4 5 10 11 12}, 约翰·波里埃¹³, 查尔斯·鲁丁¹³, 曹明声^4 14, 布拉德利·G·沃特斯^4 5 15, 拉丹·法兹利², 菲利克斯·Y·冯^{16 17 18 19}, 利·埃利斯^9 20, 西奥·范德夸斯特^4 14, 亚历杭德罗·柏林^4 15, 玛丽安·科里钦斯基^4 15, 保罗·布特罗斯^5 11 21, 阿米娜·祖贝迪², Himisha Beltran公司⁶, 王宇酌博士^22 23, 侯盛汉森和^24 25

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¹加拿大安大略省多伦多市大学健康网络玛格丽特公主癌症中心，M5G 1L7。allen100006@gmail.com。
²加拿大不列颠哥伦比亚大学温哥华总医院和泌尿科温哥华前列腺中心。
^三加拿大不列颠哥伦比亚省温哥华V5Z 1L3癌症研究中心实验治疗学系。
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⁶Weill Cornell Medicine，美国纽约州纽约市，邮编：10065。
⁷华中师范大学生命科学学院，武汉，430079，湖北，中华人民共和国。
⁸大理大学基础医学院，大理，671000，中华人民共和国云南。
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¹⁰多伦多大学计算机科学系，多伦多，M5T 3A1，安大略省，加拿大。
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²⁵加拿大安大略省多伦多市M5G 2M9多伦多大学医学生物物理系。Hansenhe@uhnresearch.ca。

PMID： 30655535
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内政部： 10.1038/s41467-018-08133-6

摘要

神经内分泌前列腺癌（NEPC）是一种致死性疾病，其特点是在神经内分泌转分化过程中雄激素受体（AR）信号丢失，导致对AR靶向治疗的抵抗。在临床、基因组和表观遗传学上，NEPC与其他类型的低分化神经内分泌肿瘤相似。通过泛-NET分析，我们确定ONECUT2是低分化NET的候选主转录调控因子。前列腺癌中ONECUT2的异位表达与缺氧协同抑制雄激素信号传导并诱导神经内分泌可塑性。ONEUCT2部分通过调节缺氧信号和肿瘤缺氧来驱动NEPC中的肿瘤侵袭性。具体而言，ONECUT2激活SMAD3，SMAD3通过调节HIF1α染色质结合调节缺氧信号，导致NEPC表现出比前列腺癌更高的缺氧程度。用低氧活化前药TH-302治疗能有效降低NEPC肿瘤的生长。总之，这些结果突出了ONECUT2与低氧在NEPC驱动中的协同作用，并强调了NEPC患者低氧定向治疗的潜力。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有相互竞争的利益。

数字

图1
泛癌分析确定ONECUT2是神经内分泌肿瘤的潜在主转录调控因子。一pan-NET分析示意图（详见方法部分和补充图1a）。与相同癌症类型中的非NET对应物相比，NET中的93个基因（包括9个转录因子）通常上调。NET神经内分泌肿瘤、NEPC神经内分泌前列腺癌、腺CRPC去势抵抗前列腺腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌（不包括大细胞肺癌）、NB神经母细胞瘤、CCLE癌症细胞系百科全书。b条9个TF和79个非TF基因的网络分析，这些基因通常在低分化的NETs中上调。使用GEPHI将这88个基因分为两个群落，用颜色（橙色和青色）标记。**c（c）**来自主要社区的五个TF的失调b条TCGA中的20种癌症类型。日志₂转化皱襞的变化代表了肿瘤和正常组织表达的差异。彩色细胞表示显著的表达变化（对数的绝对值₂（折叠变化） > 1和*P（P）* < 0.05). Wilcoxon秩和检验用于计算*P（P）*-值。d日ONECUT2在良性前列腺组织和前列腺肿瘤中的表达。从TCGA中检索52例良性前列腺组织和333例原发性前列腺癌的RNA-Seq数据。从Beltran数据集中检索了34个腺-CRPC和15个NEPC的RNA-Seq数据。RPKM测量的表达水平由管家基因ACTB标准化

图2
ONECUT2调节NE样PC3细胞中的缺氧信号。一慢病毒敲除ONECUT2抑制PC3异种移植模型中的肿瘤生长。n个 = 9表示shCtrl；n个 = 10用于shOC2-#1；n个 = 10用于shOC2-#2。b条左侧面板：前10个富含ONECUT2的MSigDB Hallmark基因集在缺氧条件下上调基因。右侧面板：“缺氧”基因集的GSEA富集图。基因按对照组和ONECUT2敲除样品之间的折叠变化按降序排列。**c（c）**热图显示120个低氧诱导基因的相对表达（折叠变化 > 2和*P（P）*-价值 < 0.05）。d日PC3细胞低氧诱导基因的GSEA富集图。基因按对照组和ONECUT2敲除样品之间的折叠变化按降序排列。**e（电子）**热图显示ONECUT2依赖性低氧诱导基因丰富。**（f）**PIMO IHC染色对有或无ONECUT2沉默的PC3异种移植瘤的代表性图像。克,小时在常氧和缺氧条件下，PC3细胞在ONECUT2沉默和不沉默的情况下迁移和侵袭的能力。*P（P）*-通过重复测量方差分析的混合效应模型计算值一，Wilcoxon秩和检验**c（c）**和单向方差分析克和小时不重要；*：*P（P）* < 0.05; **:*P（P）* < 0.01之间。源数据作为源数据文件提供

图3
ONECUT2调节HIF1α与NE样PC3细胞染色质的结合。一在常氧和缺氧条件下PC3细胞中HIF1α和ONECUT2的蛋白质印迹。将两种靶向ONECUT2的不同siRNA混合在一起进行敲除实验。b条左图：热图显示缺氧条件下PC3细胞中HIF1αChIP-Seq信号，ONECUT2敲低和不敲低；右侧面板：以HIF1αChIP-Seq峰中心为中心的HIF1αChIP-Sej信号的堆积。**c（c）**PC3细胞中ANGPTL4和ADM这两个低氧调节基因的表达，有或没有ONECUT2的敲除。d日确定SMAD3为ONECUT2调节的HIF1α辅因子的分析示意图。通过BioGRID中的HIF1α相互作用蛋白列表进一步筛选富含HIF1α结合位点的基序和ONECUT2靶基因中的基因。ONECUT 2靶基因被定义为在缺氧条件下ONECUT1敲除和对照样品中差异表达，并且在PC3细胞中附近有ONECUT3结合位点。**e（电子）**PC3细胞中ONECUT2沉默后SMAD3表达。**（f）**SMAD3和HIF1α结合位点有或无SMAD3沉默。克SMAD3 ChIP-Seq、HIF1αChIP-Seq和SMAD3-HIF1αChIP-re-ChIP-Sej的重叠峰。小时低氧诱导基因ANGPTL4和ADM启动子区域附近的SMAD3 ChIP-Seq、HIF1αChIP-Seq和SMAD3-HIF1αChIP-re-ChIP-Se信号。误差条表示至少两个技术复制的s.d。*P（P）*-值通过单向方差分析计算。**：*P（P）* < 0.01之间。源数据作为源数据文件提供

图4
ONECUT2与缺氧协同驱动前列腺癌的神经内分泌可塑性。一NEPC标记基因在LNCaP细胞中的表达。RT-qPCR测定的mRNA丰度首先由看家基因RPS28进行标准化，然后*z（z）*-评分标准化；红色表示高信号，蓝色表示低信号。b条在常氧和缺氧条件下，ONECUT2中PEG10的表达过度表达LNCaP细胞。**c（c）**LNCaP RNA-Seq数据中计算的92个pan-NET上调基因（ONECUT2除外）的Z评分。在常氧和缺氧条件下，对ONECUT2过表达和不过表达的LNCaP细胞进行RNA-Seq实验。d日热图显示ONECUT2过度表达和缺氧协同促进核心pan-NET转录因子的表达。**e（电子）**在常氧和缺氧条件下，MYT1启动子处的ONECUT2 ChIP-Seq信号。**（f）**LNCaP RNA-Seq数据中计算的243个DHT诱导基因的Z评分。在常氧和缺氧条件下，对ONECUT2过表达和不过表达的LNCaP细胞进行RNA-Seq实验。克常氧和缺氧条件下ONECUT2过度表达和不过度表达LNCaP细胞的神经生成分析。中的误差线b条从四份技术副本中注明s.d。*P（P）*-值是根据学生的t吨-在中测试一和b条和Wilcoxon秩和检验**c（c）**,**（f）**、和克. *:*P（P）* < 0.05. **:*P（P）* < 0.01之间。EV空载体控制，OC2 ONECUT2过度表达。源数据作为源数据文件提供

图5
NEPC是高度低氧的，对低氧直接治疗敏感。一,b条缺氧标志物基因CA9-IHC在两个独立的组织微阵列组中的染色。考虑到染色强度和百分比，使用组合H核来量化CA9蛋白水平。（c）良性前列腺、原发性前列腺癌、腺CRPC和NEPC组织中AR、SYP和CA9-IHC染色的组织微阵列分析的代表性图像。比例尺 = 50微米。d日ONECUT2上调基因之间的相关性（总结于*z（z）*-分数）和Beltran aden-CRPC/NEPC数据集中的缺氧分数。**e（电子）**PC3异种移植瘤生长对低氧活化前药TH-302治疗的反应，ONECUT2沉默或不沉默。n个 = shCtrl_Vehicle为7；n个 = shCtrl_TH302为6；n个 = shOC2_Vehicle为8；n个 = shOC2_TH302为7。**（f）**V16A异种移植瘤PIMO-IHC染色的代表性图像，ONECUT2过度表达和不过度表达。比例尺 = 200微米。克V16A异种移植瘤对TH-302的反应，ONECUT2过表达或不过表达。n个 = 电动汽车为7；n个 = EV_TH302为8；n个 = OC2_车辆为6；n个 = OC2_TH302为6。小时通过微阵列分析确定腺-CRPC（LTL484）和NEPC（LTL545）PDX模型中相关基因的相对表达水平。我TH-302治疗抑制NEPC患者衍生异种移植物中的肿瘤生长。n个 = 车辆组和n个 = NEPC PDX中TH-302组4例；n个 = 车辆组和n个 = TH-302组在腺-CRPC PDX中为5。在**e（电子）**,克、和我，肿瘤生长抑制率（IR）计算为（肿瘤体积^车辆−肿瘤体积^TH-302型)/肿瘤体积^车辆.P（P）值由重复测量方差分析的混合效应模型确定**e（电子）**,克、和我。源数据作为源数据文件提供

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参考文献

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[10] Bluemn EG等。雄激素受体途径依赖性前列腺癌通过FGF信号传导持续存在。癌细胞。2017年；32:474–489 e476。doi:10.1016/j.cell.2017.09.003。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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ONECUT2是神经内分泌前列腺癌的驱动因素

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