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.2019年1月；17(1):41-50.
doi:10.3892/etm.2018.6901。 Epub 2018年10月30日。

肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体通过外源性凋亡信号通路抑制结肠癌的生长和侵袭性

红岩宫 1, 魏才成 1, 王勇（音） 1
附属公司

肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体通过外源性凋亡信号通路抑制结肠癌的生长和侵袭性

红岩宫等。 实验治疗学. 2019年1月.

摘要

结肠癌是最常见的胃肠道肿瘤之一。以往的研究表明，肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）可降低结肠癌肿瘤的侵袭性，促进结肠癌细胞的凋亡。本研究考察了TRAIL的抑制作用，并探讨了TRAIL介导结肠癌细胞凋亡的潜在机制。采用逆转录定量聚合酶链反应、western blotting、免疫荧光、免疫组织化学、TUNEL和流式细胞术分析TRAIL对结肠癌细胞生长、迁移、侵袭和凋亡的影响。体内在小鼠身上进行实验，以分析TRAIL的治疗效果。结果表明，TRAIL以剂量依赖性的方式（0.5-2.5 mg/ml）显著抑制结肠肿瘤细胞的生长，并促进结肠肿瘤细胞死亡。纤维连接蛋白、波形蛋白和E-cadherin的下调抑制了结肠肿瘤细胞的迁移和侵袭。凋亡率显示TRAIL（2.0 mg/ml）通过调节凋亡相关基因的表达显著促进结肠肿瘤细胞凋亡。由于caspase-3、caspase-8和核因子-κB蛋白表达上调，TRAIL通过外源性凋亡信号途径促进结肠肿瘤细胞的凋亡。体内实验表明，与对照组相比，TRAIL给药显著抑制肿瘤生长，促进凋亡小体和淋巴细胞浸润，从而提高了荷瘤小鼠的生存率。免疫组织化学显示，TRAIL治疗的肿瘤中P53和B细胞淋巴瘤-2表达下调。总之，TRAIL治疗通过外源性凋亡途径诱导细胞凋亡，从而显著抑制结肠癌的生长和侵袭性，提示TRAIL可能是一种潜在的结肠癌治疗抗癌药物。

关键词：攻击性；细胞凋亡；结肠癌；外源性凋亡途径；肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体。

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数字

图1。
图1。
TRAIL对结肠癌细胞生长和细胞周期进程的影响。（A） ELISA法测定LoVo和HT-29细胞中TRAIL与其受体肿瘤坏死因子-α的亲和力。（B） 免疫荧光法检测TRAIL与LoVo和HT-29细胞的亲和力。TRAIL以剂量依赖的方式抑制（C）LoVo和（D）HT-29细胞的生长。TRAIL以时间依赖的方式抑制（E）LoVo和（F）HT-29细胞的生长。TRAIL处理诱导（G）LoVo和（H）HT-29细胞的细胞周期阻滞**与对照组相比，P<0.05。TRAIL，肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体。
图1。
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TRAIL对结肠癌细胞生长和细胞周期进程的影响。（A） ELISA法测定LoVo和HT-29细胞中TRAIL与其受体肿瘤坏死因子-α的亲和力。（B） 免疫荧光法检测TRAIL与LoVo和HT-29细胞的亲和力。TRAIL以剂量依赖的方式抑制（C）LoVo和（D）HT-29细胞的生长。TRAIL以时间依赖的方式抑制（E）LoVo和（F）HT-29细胞的生长。TRAIL处理诱导（G）LoVo和（H）HT-29细胞的细胞周期阻滞**与对照组相比，P<0.05。TRAIL，肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体。
图2。
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48小时TRAIL治疗对结肠癌细胞迁移和侵袭的影响。TRAIL给药（0.20 mg/ml）抑制（A）LoVo和（B）HT-29细胞的迁移。TRAIL给药（0.20 mg/ml）抑制（C）LoVo和（D）HT-29细胞的侵袭。（E）LoVo和（F）HT-29细胞中FN、Vimentin和E-cadherin表达的逆转录定量聚合酶链反应分析。FN、波形蛋白和E-钙粘蛋白在（G）LoVo和（H）HT-29细胞中表达的蛋白质印迹**与对照组相比，P<0.05。肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体；FN，纤维连接蛋白。
图2。
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48小时TRAIL治疗对结肠癌细胞迁移和侵袭的影响。TRAIL给药（0.20 mg/ml）抑制（A）LoVo和（B）HT-29细胞的迁移。TRAIL给药（0.20 mg/ml）抑制（C）LoVo和（D）HT-29细胞的侵袭。（E）LoVo和（F）HT-29细胞中FN、Vimentin和E-cadherin表达的逆转录定量聚合酶链反应分析。（G）LoVo和（H）HT-29细胞中FN、Vimentin和E-cadherin蛋白表达的Western blotting**与对照组相比，P<0.05。肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体；FN，纤维连接蛋白。
图3。
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TRAIL对结肠癌细胞凋亡的影响。流式细胞术测定，TRAIL在培养48 h后促进（A）LoVo和（B）HT-29细胞的凋亡。Western blotting结果显示，TRAIL促进（C）LoVo和（D）HT-29细胞中caspase-8、caspase-3和NF-κB的表达，以及（E）LoVo和（F）HT-28细胞中P53和Bcl-2蛋白的表达。Si-FasL改善了TRAIL介导的（G）LoVo和（H）HT-29细胞凋亡*与对照组相比，P<0.05和**P<0.01。肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体；Bcl-2、B细胞淋巴瘤-2；NF，核因子；Si-FasL，短干扰RNA-Fas配体。
图3。
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TRAIL对结肠癌细胞凋亡的影响。流式细胞术测定，TRAIL在培养48 h后促进（A）LoVo和（B）HT-29细胞的凋亡。Western blotting结果显示，TRAIL促进（C）LoVo和（D）HT-29细胞中caspase-8、caspase-3和NF-κB的表达，以及（E）LoVo和（F）HT-28细胞中P53和Bcl-2蛋白的表达。Si-FasL改善了TRAIL介导的（G）LoVo和（H）HT-29细胞凋亡*与对照组相比，P<0.05和**P<0.01。肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体；Bcl-2、B细胞淋巴瘤-2；NF，核因子；Si FasL，短干扰RNA Fas配体。
图4。
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TRAIL对LoVo-和HT-29荷瘤小鼠肿瘤生长和生存的影响。与PBS组相比，TRAIL抑制（A）LoVo-bearing和（B）HT-29荷瘤小鼠的肿瘤生长。与对照组相比，TRAIL对（C）LoVo-bearing和（D）HT-29荷瘤小鼠凋亡小体和淋巴细胞浸润的影响。与对照组相比，TRAIL抑制（E）LoVo-bearing和（F）HT-29荷瘤小鼠的P53和Bcl-2表达水平。与对照组相比，在120天的观察期间，TRAIL延长了（G）LoVo-bearing和（H）HT-29荷瘤小鼠的存活时间**与对照组相比，P<0.05。放大倍数，×100。肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体；Bcl-2，B细胞淋巴瘤-2。
图4。
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TRAIL对LoVo-和HT-29荷瘤小鼠肿瘤生长和生存的影响。与PBS组相比，TRAIL抑制（A）LoVo-bearing和（B）HT-29荷瘤小鼠的肿瘤生长。与对照组相比，TRAIL对（C）LoVo-bearing和（D）HT-29荷瘤小鼠凋亡小体和淋巴细胞浸润的影响。与对照组相比，TRAIL抑制（E）LoVo-bearing和（F）HT-29荷瘤小鼠的P53和Bcl-2表达水平。与对照组相比，在120天的观察期间，TRAIL延长了（G）LoVo-bearing和（H）HT-29荷瘤小鼠的存活时间**与对照组相比，P<0.05。放大倍数，×100。肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体；Bcl-2，B细胞淋巴瘤-2。
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