Suppression of tumor growth via IGFBP3 depletion as a potential treatment in glioma

doi:10.3171/2018.8.JNS181217

.2019年1月11日；132(1):168-179.

doi:10.3171/2018.8.JNS181217。

通过消除IGFBP3抑制肿瘤生长作为胶质瘤的潜在治疗方法

陈嘉华^1 2, 陈品元^1 三, 尤玉林⁴, 李应锋^1 2, 陈信翰^三, 陈嘉元⁵, 尹成黄², 黄清音^1 2, 施明荣⁶, Leslie Y Chen（莱斯利·Y·陈）⁵, 郭振伟^1 2

附属机构

¹1、长庚大学医学院，桃园。
²神经外科。
^三基隆长庚纪念医院神经外科；和。
⁴6国立台湾大学医学院临床医学研究生院，台北，台湾。
⁵4医学研究与发展，长庚纪念医院，林口医疗中心，桃园。
⁶3病理学和。

PMID： 30641835
内政部： 10.3171/2018.8.JNS181217

通过消除IGFBP3抑制肿瘤生长作为胶质瘤的潜在治疗方法

陈嘉华等。神经外科杂志. 2019.

.2019年1月11日；132(1):168-179.

doi:10.3171/2018.8.JNS181217。

作者

陈嘉华^1 2, 陈品元^1 三, 尤玉林⁴, 李应锋^1 2, 陈信翰^三, 陈嘉元⁵, 尹成黄², 琼茵黄^1 2, 施明荣⁶, Leslie Y Chen（莱斯利·Y·陈）⁵, 郭振伟^1 2

附属机构

¹1、长庚大学医学院，桃园。
²神经外科。
^三基隆长庚纪念医院神经外科；和。
⁴6国立台湾大学医学院临床医学研究生院，台北，台湾。
⁵4医学研究与发展，长庚纪念医院，林口医疗中心，桃园。
⁶3病理学和。

PMID： 30641835
内政部： 10.3171/2018.8.JNS181217

摘要

目标：尽管进行了强化治疗，但胶质母细胞瘤（IV级胶质瘤[GBM]）患者的5年生存率较低，为5.5%。在这项研究中，作者试图通过识别治疗胶质瘤的靶点IGFBP3来改进目前使用的治疗方法。

方法：135例新诊断的胶质瘤患者IGFBP3 RNA表达与临床病理因素相关。采用免疫组织化学方法检测脑胶质瘤标本中IGFBP3蛋白的表达。使用IGFBP3击倒胶质瘤细胞来检测IGFBP3-缺失对细胞增殖的影响。在小鼠颅内异种移植物模型中进行IGFBP3 siRNA的颅内输注以评估IGFBP3耗竭的效果。

结果：我们发现GBM中IGFBP3的表达高于肿瘤边缘和II级胶质瘤。IGFBP3的表达不仅与肿瘤分级呈正相关，还与肿瘤组织学和IDH1/2突变状态相关。此外，IGFBP3的高表达预示着胶质瘤和GBM原神经亚组患者的总体生存期较短。体外细胞培养研究表明，IGFBP3敲除抑制胶质瘤细胞增殖，诱导细胞周期G2/M阻滞和凋亡。此外，在IGFBP3敲除细胞中观察到DNA双链断裂和γH2AX的积累。在小鼠皮下异种移植模型中，IGFBP3敲除延迟了体内肿瘤生长。此外，IGFBP3 siRNA对小鼠大脑的转化增强传递抑制了颅内肿瘤的生长，延长了荷瘤小鼠的生存期。

结论：我们的研究结果表明，IGFBP3可预测胶质瘤患者的不良预后，是一个潜在的治疗靶点，其表达缺失可通过诱导胶质瘤细胞凋亡和DNA损伤积累来抑制肿瘤生长。

关键词：DNA损伤；DSB=双绞线断裂；EGFR=表皮生长因子受体；FBS=胎牛血清；FITC=异硫氰酸荧光素；GBM=胶质母细胞瘤（IV级胶质瘤）；IDH1/2=异柠檬酸脱氢酶1/2；IGF=胰岛素样生长因子；IGF1R=IGF-1受体；IGFBP3；IGFBP3=IGF结合蛋白-3；PARP=聚ADP-核糖聚合酶；PCR=聚合酶链反应；PI=碘化丙啶；REMBRANDT=脑肿瘤分子数据存储库；S1P=鞘氨醇-1磷酸盐；TCGA=癌症基因组图谱；WB=蛋白印迹；细胞凋亡；胶质瘤；肿瘤学；siCtrl=对照siRNA；靶向治疗；治疗性siRNA。

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