Single-cell transcriptomic analysis of mouse neocortical development

doi:10.1038/s41467-018-08079-9

.2019年1月11日；10(1):134.

doi:10.1038/s41467-018-08079-9。

小鼠新皮质发育的单细胞转录组学分析

附属公司

¹北卡罗来纳大学教堂山分校UNC神经科学中心细胞生物学和生理学系，地址：115 Mason Farm Road，Chapel Hill，NC，27599，USA。
²北卡罗来纳大学教堂山分校卡罗来纳发育障碍研究所，美国北卡罗来那州教堂山校区7255号信箱，27599。
^三美国北卡罗来纳大学教堂山分校遗传学系，地址：美国北卡罗莱纳州教堂山7264号校区信箱，邮编：27599。
⁴北卡罗来纳大学教堂山分校UNC神经科学中心细胞生物学和生理学系，地址：115 Mason Farm Road，Chapel Hill，NC，27599，USA。zylka@med.unc.edu。
⁵北卡罗来纳大学教堂山分校卡罗来纳发育障碍研究所，美国北卡罗来那州教堂山校区7255号信箱，27599。zylka@med.unc.edu。

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小鼠新皮质发育的单细胞转录组学分析

利宾·鲁等。国家公社. 2019.

.2019年1月11日；10(1):134.

doi:10.1038/s41467-018-08079-9。

作者

利宾·鲁¹, 杰里米·西蒙^1 2 三, 雷星¹, 埃里克·S·麦考伊¹, 杰西·尼豪斯¹, 郭佳美^1 2, E S安东^1 2, 马克·J·兹尔卡^4 5

附属公司

¹北卡罗来纳大学教堂山分校UNC神经科学中心细胞生物学和生理学系，地址：115 Mason Farm Road，Chapel Hill，NC，27599，USA。
²北卡罗来纳大学教堂山分校卡罗来纳发育障碍研究所，美国北卡罗来那州教堂山校区7255号信箱，27599。
^三美国北卡罗来纳大学教堂山分校遗传学系，地址：美国北卡罗莱纳州教堂山7264号校区信箱，邮编：27599。
⁴北卡罗来纳大学教堂山分校UNC神经科学中心细胞生物学和生理学系，地址：115 Mason Farm Road，Chapel Hill，NC，27599，USA。zylka@med.unc.edu。
⁵北卡罗来纳大学教堂山分校卡罗来纳发育障碍研究所，美国北卡罗来那州教堂山校区7255号信箱，27599。zylka@med.unc.edu。

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摘要

哺乳动物大脑皮层的发育依赖于增殖、成熟和迁移事件的精心安排，最终产生各种各样的神经元和非神经元细胞类型。为了更好地理解在皮质发育后期展开的细胞和分子过程，我们在祖细胞驱动期（胚胎第14.5天）和出生时对小鼠大脑皮层进行单细胞RNA-seq，这些神经元来自所有六个皮层层。我们确定了神经元、祖细胞和胶质细胞的众多类别，它们的增殖、迁移和激活状态，以及它们在年龄内和跨年龄的相关性。利用神经和精神疾病中突变基因的细胞型特异性表达模式，我们确定了与临床表型相关的假定疾病亚型。我们的研究揭示了复杂神经发育过程的细胞模板，并为了解脑疾病的细胞起源提供了一个窗口。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有相互竞争的利益。

数字

图1
实验方法和细胞簇分析概述。一从E14.5和P0 C57BL/6J小鼠的多个生物复制品中分离出皮层细胞(n个 = 6，E14.5；n个 = 3，P0）。采用一种新的迭代聚类框架来识别和细化细胞类型，提高了大多数细胞的聚类鲁棒性。b条E14.5皮层中确定的22个簇的t-SNE可视化。**c（c）**在P0皮质中确定的22个簇的t-SNE可视化。d日E14.5细胞和**e（电子）**P0细胞上覆盖着典型标记基因的基因表达信息，*神经科6*（兴奋神经元），*小工具2*（中间神经元），*脱中胚蛋白*(*Tbr2型*神经祖细胞），以及*Mki67型*（增殖和胶质细胞）。表情从灰色（低）到红色（高）

图2
发育中皮层细胞类型的特征。根据细胞的功能特性和转录相似性（皮尔逊相关距离、树状图），将细胞类型分为不同类别（彩色）。表达与基因长度的相关性以白到蓝的比例表示。提供了为每个集群标识的单元总数。皮质细胞的分数比例，在所有生物复制中的平均值，用饼图表示；排除非皮质细胞。显示了每种细胞类型的细胞亚簇数量，以及三个子簇示例。补充材料中充分描述了所有子簇

图3
E14.5皮层I层亚簇的实证验证。一皮质hem（c.h.）细胞的假计时分析（簇21-E），以及*Reln公司*⁺和I层细胞的前驱体样亚簇。利用Slingshot对基因表达Z-scores的主成分分析拟合曲线轨迹。b条假时间内四个标记基因的Loess-Smooted Z评分基因表达。**c（c）**–**e（电子）**将皮质下摆（盒装）与DKK3（绿色）、SOX2（蓝色）（多能干细胞的标记）和RELN（红色）（分化的第一层神经元的标记）共同训练。比例尺代表50 微米。**（f）**–小时皮层边缘与DKK3（绿色）、EOMES/TBR2（蓝色）（中间神经元前体的制造者）和RELN（红色）的共染色。比例尺代表50 微米

图4
假定纤毛病疾病亚型与临床表型相关。纤毛病变中突变基因的标准化表达值按层次聚集，并在设定高度（红线）切割基因树状图（皮尔逊相关），以确定具有类似细胞类型和年龄特异性表达谱的基因簇。以表格形式提供了指示给定亚型中与特定临床表型相关的基因数量的计数。以中间值为中心的规范化表达式值从蓝色（-0.25）到白色（0.0）到红色（0.25）进行描述

图5
使用层次聚类法识别假定的疾病亚型。通过将细胞类型（使用中值）分解为更广泛的类别（有色），总结与ALS、阿尔茨海默病（ALZ）、自闭症谱系障碍（ASD）、纤毛病（CIL）和精神分裂症（SCZ）相关的基因的正常表达值；非神经元类型没有崩溃。补充材料中提供了显示每个细胞类型中每个基因表达的完整数据集。以中间值为中心的规范化表达式值从蓝色（-0.25）到白色（0.0）到红色（0.25）进行描述

图6
基于web的数据可视化工具的快照。一,b条查询基因的标准化表达（簇内所有细胞的平均值）显示为活的和可输出的条形图

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[2] Custo Greig LF、Woodworth MB、Galazo MJ、Padmanabhan H、Macklis JD。新皮质投射神经元规范、发育和多样性的分子逻辑。神经科学自然评论。2013;14:755–769. doi:10.1038/nrn3586。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[3] Noctor SC、Martinez-Cerdeno V、Ivic L、Kriegstein AR。皮层神经元出现在对称和非对称分裂区，并通过特定阶段迁移。自然神经科学。2004;7:136–144. doi:10.1038/nn1172。-内政部-公共医学

[4] Noctor SC、Martinez-Cerdeno V、Ivic L、Kriegstein AR。皮层神经元出现在对称和非对称分裂区，并通过特定阶段迁移。自然神经科学。2004;7:136–144. doi:10.1038/nn1172。-内政部-公共医学

[5] 郭J，安东·ES。发育中大脑皮层中间神经元迁移过程中的决策。趋势细胞生物学。2014;24:342–351. doi:10.1016/j.tcb.2013.12.01。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[6] 郭J，安东·ES。发育中大脑皮层中间神经元迁移过程中的决策。趋势细胞生物学。2014;24:342–351. doi:10.1016/j.tcb.2013.12.01。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[7] Polleux F、Whitford KL、Dijkhuizen PA、Vitalis T、Ghosh A.通过神经营养素和PI3-激酶信号控制皮层中间神经元的迁移。发展。2002;129:3147–3160.-公共医学

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