Inhibition of enhancer of zest homologue 2 is a potential therapeutic target for high-MYC medulloblastoma

doi:10.1111/neup.12534

.2019年4月；39(2):71-77.

doi:10.1111/neup.12534。 Epub 2019年1月10日。

抑制zest同源物2增强子是高MYC髓母细胞瘤的潜在治疗靶点

附属公司

¹美国马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯大学医学院病理学系。
²日本新泻大学脑研究所神经外科。
^三日本大田大学医学院儿科。
⁴美国俄亥俄州克利夫兰凯斯西储大学彩虹儿童医院儿童血液肿瘤科。
⁵美国马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯医院神经外科。
⁶德国杜塞尔多夫大学医学中心神经外科。
⁷美国马里兰州巴尔的摩市约翰·霍普金斯大学医学院儿科肿瘤科。

PMID： 30632221
预防性维修识别码：项目管理委员会8772614
内政部： 10.1111/新12534

抑制zest同源物2增强子是高MYC髓母细胞瘤的潜在治疗靶点

Manabu Natsumeda公司等。神经病理学. 2019年4月.

.2019年4月；39(2):71-77.

doi:10.1111/neup.12534。 Epub 2019年1月10日。

附属公司

¹美国马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯大学医学院病理学系。
²日本新泻大学脑研究所神经外科。
^三日本大田大学医学院儿科。
⁴美国俄亥俄州克利夫兰凯斯西储大学彩虹儿童医院儿童血液肿瘤科。
⁵美国马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯医院神经外科。
⁶德国杜塞尔多夫大学医学中心神经外科。
⁷美国马里兰州巴尔的摩市约翰·霍普金斯大学医学院儿科肿瘤科。

PMID： 30632221
预防性维修识别码：项目管理委员会8772614
内政部： 10.1111/新12534

摘要

MYC扩增在第3组髓母细胞瘤中常见，且与生存率低相关。已知第3组和第4组髓母细胞瘤的组蛋白H3-赖氨酸27-三甲基化（H3K27me3）水平升高，至少部分原因是由MYC调节的热同系物2（EZH2）的H3K27甲基转移酶增强子的高表达。因此，我们研究了MYC表达是否与髓母细胞瘤中EZH2和H3K27me3升高相关，以及高MYC髓母细胞肿瘤是否对药物EZH2-阻断特别敏感。低（DAOY，UW228，CB SV40）和高（DAOY-MYC，UW288-MYC、CB-MYC，D425）MYC细胞系的Western blot分析表明，较高水平的EZH2和H3K27me3与MYC升高有关。在用免疫组织化学方法检测的固定髓母细胞瘤样本中，大多数MYC阳性肿瘤也有高H3K27me3，但许多MYC阴性肿瘤也有，且相关性无统计学意义。所有被测的高MYC株系对EZH2抑制剂EPZ6438敏感。尽管DAOY-MYC细胞比MYC水平较低的亲本DAOY培养物反应更强烈，但许多低MYC系在EPZ6438的存在下生长更慢。我们发现，较高的MYC水平与EZH2的增加有关，对EZH2的药物阻断是MYC升高的侵袭性髓母细胞瘤的潜在治疗策略。

关键词：EZH2；EZH2抑制剂；H3K27me3；MYC；髓母细胞瘤。

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披露

作者没有竞争性的利益需要声明。

数字

图1
（A）高MYC，D425细胞中zest同源物2（EZH2）和H3K27me3的增强子。与低MYC线路相比，DAOY-MYC、UW228-MYC和CB-MYC线路的EZH2（箭头）和H3K27me3水平也较高。（B） D425中EZH2的基线信使RNA（mRNA）水平较高，与DAOY相比，DAOY-MYC中EZH2的基线信令RNA水平升高。UW228中EZH2 mRNA水平仅略有增加，同时MYC增加。

图2
（A）显示了评分的代表性图像（1：低染色；2：中等染色；3：标记染色），包括低（+）H3K27me3染色的声波刺猬（SHH）激活病例和标记（+++）H3K27me3染色的第3组病例。比例尺：100μmol。（B）组织微阵列染色证实H3K27me3在第3组和第4组髓母细胞瘤中高度表达，与以前的报告一致。

图3
（A）使用短干扰RNA（siRNA）在D425细胞中进行MYC敲除。转染siMYC后72小时，与对照组相比，zest同源物2（EZH2）蛋白表达增强剂减少了近30%。（B）转染siMYC后48小时，EZH2信使RNA（mRNA）表达与对照组相比下降了近90%。（C） 200 nmol/L的EPZ6438和200 nmol-L的GSK343降低了UW228、UW228-MYC、DAOY、DAOY-MYC和D425的H3K27me3蛋白水平。

图4
（A）用200 nmol/L的EPZ6438或GSK343处理DAOY、DAOY-MYC、UW228和UW228-MYC细胞长达120小时。与DAOY相比，DAOY-MYC对EPZ6438治疗更敏感。（B） UW228-MYC对200 nmol/L EPZ6438或GSK343处理的反应并不显著大于MYC较低的UW228亲本系。（C）基线MYC水平较高的D425培养物对EZH2抑制剂也非常敏感()二甲基亚砜()EPZ6438 150 nmol/L，以及()GSK343 150毫摩尔/升。

公式图像 — 图4
（A）用200 nmol/L的EPZ6438或GSK343处理DAOY、DAOY-MYC、UW228和UW228-MYC细胞长达120小时。与DAOY相比，DAOY-MYC对EPZ6438治疗更敏感。（B） UW228-MYC对200 nmol/L EPZ6438或GSK343处理的反应并不显著大于MYC较低的UW228亲本系。（C）基线MYC水平较高的D425培养物对EZH2抑制剂也非常敏感()二甲基亚砜()EPZ6438 150 nmol/L，以及()GSK343 150毫摩尔/升。

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