Histone demethylase KDM6B has an anti-tumorigenic function in neuroblastoma by promoting differentiation

doi:10.1038/s41389-018-0112-0

.2019年1月4日；8(1):3.

doi:10.1038/s41389-018-0112-0。

组蛋白去甲基酶KDM6B通过促进分化在神经母细胞瘤中具有抗肿瘤功能

利群·杨¹, 查云红², 简·丁^三, 叶炳伟^三, 刘梦玲², 甄春红^三 4, 郑东^5 6, 崔红娟⁷, 韩非定^8 9 10

附属公司

¹西南大学家蚕基因组生物学国家重点实验室，重庆，400716。
²三峡大学医学院宜昌第一医院神经再生修复研究所和神经内科，宜昌，443000，中国。
^三佐治亚州奥古斯塔大学佐治亚癌症中心，美国佐治亚30912。
⁴乔治亚州奥古斯塔大学乔治亚医学院生物化学与分子系，美国乔治亚州30912。
⁵美国佐治亚州奥古斯塔大学乔治亚医学院细胞生物学与解剖学系，邮编：30912。
⁶Charlie Norwood VA医疗中心，美国佐治亚州奥古斯塔，30904。
⁷西南大学家蚕基因组生物学国家重点实验室，重庆，400716。hcui@swu.edu.cn。
⁸佐治亚州奥古斯塔大学佐治亚癌症中心，美国佐治亚30912。hding@augusta.edu。
⁹乔治亚州奥古斯塔大学乔治亚医学院生物化学与分子系，美国乔治亚州30912。hding@augusta.edu。
¹⁰乔治亚州奥古斯塔大学乔治亚医学院病理学系，美国佐治亚州奥gusta，30912。hding@augusta.edu。

PMID： 30631055
预防性维修识别码： PMC6328563型
内政部： 10.1038/s41389-018-0112-0

组蛋白去甲基酶KDM6B通过促进分化在神经母细胞瘤中具有抗肿瘤功能

利群·杨等。肿瘤发生. 2019.

.2019年1月4日；8(1):3.

doi:10.1038/s41389-018-01112-0。

作者

利群·杨¹, 查云红², 简·丁^三, 叶炳伟^三, 刘梦玲², 甄春红^三 4, 郑东^5 6, 崔红娟⁷, 韩非定^8 9 10

附属公司

¹西南大学家蚕基因组生物学国家重点实验室，重庆，400716。
²三峡大学医学院宜昌第一医院神经再生修复研究所和神经内科，宜昌，443000，中国。
^三佐治亚州奥古斯塔大学佐治亚癌症中心，美国佐治亚30912。
⁴乔治亚州奥古斯塔大学乔治亚医学院生物化学与分子系，美国乔治亚州30912。
⁵美国乔治亚州奥古斯塔市奥古斯塔大学乔治亚医学院细胞生物学和解剖学系，邮编30912。
⁶Charlie Norwood VA医疗中心，美国佐治亚州奥古斯塔，30904。
⁷西南大学家蚕基因组生物学国家重点实验室，重庆，400716。hcui@swu.edu.cn。
⁸佐治亚州奥古斯塔大学佐治亚癌症中心，美国佐治亚30912。hding@augusta.edu。
⁹乔治亚州奥古斯塔大学乔治亚医学院生物化学与分子系，美国乔治亚州30912。hding@augusta.edu。
¹⁰美国乔治亚州奥古斯塔市奥古斯塔大学乔治亚医学院病理学系，邮编30912。hding@augusta.edu。

PMID： 30631055
预防性维修识别码： PMC6328563型
内政部： 10.1038/s41389-018-0112-0

摘要

诱导分化是高危神经母细胞瘤的一种治疗策略，神经母细胞瘤是一种儿童交感神经系统癌症。神经母细胞瘤分化需要神经元基因的转录上调。这一过程是如何在表观遗传水平上进行调控的，目前尚不清楚。在这里，我们报道组蛋白H3赖氨酸27脱甲基酶KDM6B是神经母细胞瘤细胞分化的表观遗传激活剂。KDM6B mRNA在低分化高危神经母细胞瘤中表达下调，在分化肿瘤中表达上调，KDM6B高表达可预测神经母细胞癌患者更好的生存率。在神经母细胞瘤细胞系中，KDM6B缺失促进细胞增殖，而KDM6B过度表达诱导神经元分化并抑制细胞增殖和肿瘤发生。从机制上讲，KDM6B通过去除抑制性染色质标记组蛋白H3赖氨酸27三甲基化，表观遗传学激活神经元基因的转录。此外，我们发现KDM6B在维甲酸-HOXC9轴下游诱导神经母细胞瘤细胞分化中发挥作用：KDM6B的表达通过HOXC9被维甲酸上调，并且KDM6B-是HOXC9-诱导神经母公司瘤细胞分化所必需的。最后，我们证明KDM6B与HOXC9相互作用以靶向神经元基因进行表观遗传激活。这些发现确定了KDM6B依赖的表观遗传学机制在控制神经母细胞瘤细胞分化中的作用，为减少组蛋白H3赖氨酸27三甲基化提供了理论基础，以此作为加强高危神经母细胞癌分化治疗的策略。

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数字

**图1。低*KDM6B系列*神经母细胞瘤患者的表达与预后不良相关。**
一–**c（c）**基因芯片检测小鼠神经母细胞瘤球形细胞中Kdm6b表达下调(一)，qRT-PCR(b条，误差条，s.d。，n个 = 3）和免疫印迹(**c（c）**)与原代肿瘤细胞比较。α-微管蛋白水平显示为负荷控制(**c（c）**). 使用双尾Student’s分析数据t吨-测试。d日–**e（电子）**低*KDM6B系列*神经母细胞瘤患者无事件生存率降低与表达相关(d日)，高危神经母细胞瘤(**e（电子）**，左面板）和肿瘤的晚期(**e（电子）**，右侧面板）。患者数据分析(d日–**e（电子）**)在线进行（R2基因组学分析和可视化平台），并进行结果图和对数秩检验(d日)和学生的*t吨-*测试(**e（电子）**)第页已下载个值**第页 < 0.01***第页 < 0.001

**图2。KDM6B抑制神经母细胞瘤细胞的增殖和致瘤性。**
一BE（2）-C细胞中HA标记KDM6B过度表达的免疫印迹分析。α-微管蛋白水平显示为负荷控制。b条–**c（c）**人神经母细胞瘤细胞系的生长曲线(b条)和小鼠神经母细胞瘤球形细胞系(**c（c）**)具有或不具有通过台盼蓝排除测定获得的HA标记的人KDM6B的过表达。d日BE（2）-C和SK-N-AS细胞的异种移植试验，无（载体控制）或HA标记KDM6B过度表达。肿瘤重量通过散点图进行分析，水平线表示平均值(n个 = 6). 使用双尾Student’s分析数据t吨-使用测试第页指示的值。**e（电子）**–**（f）**定量RT-PCR(**e（电子）**)和免疫印迹(**（f）**)在感染对照组（shGFP）或表达shKDM6B的慢病毒7天后，分析BE（2）-C细胞中KDM6BmRNA和蛋白的表达。值(**e（电子）**)对应于三个技术重复±s.d.的平均值，并且是两个独立实验的代表。α-微管蛋白水平显示为负荷控制(**（f）**).克感染表达shGFP（对照）或shKDM6B慢病毒的人神经母细胞瘤细胞系的生长曲线。所有细胞生长数据(b条,**c（c）**,克)对应于四个技术重复±标准差的平均值，并代表至少两个独立实验。数据通过双向方差分析进行分析第页指示的值

**图3。KDM6B诱导神经母细胞瘤细胞向神经元分化。**
一BE（2）-C和SH-SY5Y细胞的相位对比图，无（载体控制）或HA标记的KDM6B或KDM6B-H1390A过度表达。b条qRT-PCR分析*GFRA3、NEFM*、和*房地产税*BE（2）-C和SH-SY5Y细胞中的mRNA表达没有（载体控制）或HA标记的KDM6B或KDM6B-H1390A过度表达。误差线代表s.d(n个 = 3). 数据由双尾Student’s分析t吨-测试。**c（c）**免疫印迹分析BE（2）-C和IMR32细胞中NEFM水平，无（载体控制）或HA标记的KDM6B或KDM6B-H1390A过度表达。NEFM水平根据α-微管蛋白进行量化，并表示为载体控制细胞中NEFM含量的分数。d日–**e（电子）**KDM6B的ChIP-qPCR分析(d日)和H3K27me3(**e（电子）**)启动子区的水平*NEFM公司*在BE（2）-C细胞中没有（载体控制）或HA标记的KDM6B过度表达。数据对应于三个技术重复±s.d.的平均值，并且代表了两个独立的ChIP实验。数据由双尾Student’s分析t吨-测试***第页 < 0.001

**图4。维甲酸诱导*KDM6B系列*通过HOXC9。**
一–b条定量RT-PCR(一)和免疫印迹(b条)载体（DMSO）或5处理的BE（2）-C细胞中指示基因的mRNA和蛋白表达分析指示时间的µM RA。β-肌动蛋白水平显示为负荷控制(b条).c（c）qRT-PCR分析*HOXC9型*和*KDM6B系列*感染表达shGFP或shHOXC9的慢病毒并用二甲基亚砜或5 µM RA持续7天。d日–**e（电子）**qRT-PCR分析*KDM6A系列*和*KDM6B系列*mRNA表达(d日)KDM6B和HOXC9蛋白表达的免疫印迹分析(**e（电子）**)在缺乏强力霉素（Doxy）的情况下诱导HOXC9表达的BE（2）-C细胞中。所有qRT-PCR数据均以平均值±标准差表示(n个 = 3). α-微管蛋白水平显示为负荷控制(**e（电子）**).（f）HOXC9水平的ChIP-qPCR分析*KDM6B系列*在没有Doxy的情况下诱导表达Myc-tagged HOXC9的BE（2）-C细胞中的位点。数据对应于三个技术重复±s.d.的平均值，并且代表了两个独立的ChIP实验。所有数据均由双尾Student’s分析t吨-测试***第页 < 0.001

**图5。KDM6B是HOXC9诱导的神经元分化所必需的。**
一–b条定量RT-PCR(一)和免疫印迹(b条)感染表达shGFP或shKDM6B慢病毒的BE（2）-C和SK-N-DZ_tetoff-myc-HOXC9细胞KDM6BmRNA和蛋白表达分析。误差线代表s.d(n个 = 3). α-微管蛋白水平显示为负荷控制(b条).c（c）表达shGFP或shKDM6B-36的BE（2）-C和SK-N-DZ_tetoff-myc-HOXC9细胞的生长曲线，这些细胞在Doxy存在或不存在的情况下培养指定时间。数据对应于四个技术重复±标准差的平均值，并代表至少两个独立实验。数据通过双向方差分析进行分析第页指示的值。d日qRT-PCR分析*GFRA3、NEFM*、和*房地产税*表达shGFP或shKDM6B-36的BE（2）-C_tetoff-myc-HOXC9细胞的mRNA表达，这些细胞在存在或不存在强力霉素（Doxy）的情况下培养9天。数据由双尾Student’s分析t吨-测试***第页 < 0.001

**图6。KDM6B与HOXC9相互作用，以靶向神经元基因进行表观遗传激活。**
一基因启动子区HOXC9、KDM6B和H3K27me3水平的ChIP-qPCR分析*NEFM公司*BE（2）-C_tetoff-myc-HOXC9细胞，在没有Doxy的情况下培养6天。b条基因启动子区KDM6B水平的ChIP-qPCR分析*NEFM公司*在BE（2）-C细胞中，HA标记的KDM6B过度表达，没有（shGFP）或被shHOXC9-9敲除HOXC9。所有ChIP-qPCR数据均对应于三个技术重复±s.d.的平均值，并代表了两个独立的ChIP实验。数据由双尾Student’s分析t吨-测试***第页 < 0.001.c（c）Co-IP显示HOXC9与BE（2）-C_tetoff-myc-HOXC9细胞中内源性KDM6B的相互作用。IgH免疫球蛋白重链

**图7。HOXC9-KDM6B协同RA诱导神经母细胞瘤细胞神经元分化的模型。**
RA诱导HOXD8，进而转录激活HOXC9表达。HOXC9随后激活*KDM6B系列*通过去除抑制性染色质标记H3K27me3，转录并与KDM6B相互作用靶向神经元基因进行表观遗传激活

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1. Marshall GM等人。癌症的产前起源。Nat.Rev.癌症。2014;14:277–289. doi:10.1038/nrc3679。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学
1. Cohn SL等人，《国际神经母细胞瘤风险组（INRG）分类系统：INRG工作组报告》。临床杂志。昂科尔。2009;27:289–297. doi:10.1200/JCO.2008.16.6785。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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[4] Maris JM、Hogarty MD、Bagatell R、Cohn SL、神经母细胞瘤。柳叶刀。2007;369:2106–2120. doi:10.1016/S0140-6736（07）60983-0。-内政部-公共医学

[5] 神经母细胞瘤：发育生物学、癌症基因组学和免疫治疗。Nat.Rev.癌症。2013;13:397–411. doi:10.1038/nrc3526。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[6] 神经母细胞瘤：发育生物学、癌症基因组学和免疫治疗。Nat.Rev.癌症。2013;13:397–411. doi:10.1038/nrc3526。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[7] Marshall GM等人。癌症的产前起源。Nat.Rev.癌症。2014;14:277–289. doi:10.1038/nrc3679。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[8] Marshall GM等人。癌症的产前起源。Nat.Rev.癌症。2014;14:277–289. doi:10.1038/nrc3679。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[9] Cohn SL等人，《国际神经母细胞瘤风险组（INRG）分类系统：INRG工作组报告》。临床杂志。昂科尔。2009;27:289–297. doi:10.1200/JCO.2008.16.6785。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[10] Cohn SL等人，《国际神经母细胞瘤风险组（INRG）分类系统：INRG工作组报告》。临床杂志。昂科尔。2009;27:289–297. doi:10.1200/JCO.2008.16.6785。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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