Maternal choline supplementation ameliorates Alzheimer's disease pathology by reducing brain homocysteine levels across multiple generations

doi:10.1038/s41380-018-0322-z

.2020年10月；25(10):2620-2629.

doi:10.1038/s41380-018-0322-z。 Epub 2019年1月8日。

母亲补充胆碱通过降低多代人大脑同型半胱氨酸水平改善阿尔茨海默病病理学

附属公司

¹美国亚利桑那州立大学生物设计研究所旗下的亚利桑纳州立大学神经退行性疾病研究中心。
²转化基因组研究所，美国亚利桑那州凤凰城。
^三美国亚利桑那州立大学生物设计研究所旗下的亚利桑纳州立大学神经退行性疾病研究中心。oddo@asu.edu。
⁴美国亚利桑那州立大学生命科学学院。oddo@asu.edu。

PMID： 30622336
预防性维修识别码：项目经理C6697226
内政部： 10.1038/s41380-018-0322-z

母亲补充胆碱通过降低多代人大脑同型半胱氨酸水平改善阿尔茨海默病病理学

拉蒙·贝拉斯奎兹等。摩尔精神病学. 2020年10月.

.2020年10月；25（10）：2620-2629。

doi:10.1038/s41380-018-0322-z。 Epub 2019年1月8日。

附属公司

¹美国亚利桑那州立大学生物设计研究所旗下的亚利桑纳州立大学神经退行性疾病研究中心。
²转化基因组研究所，美国亚利桑那州凤凰城。
^三亚利桑那州立大学班纳神经退行性疾病研究中心，亚利桑那州立大学生物设计研究所，美国亚利桑那州坦佩。oddo@asu.edu。
⁴美国亚利桑那州立大学生命科学学院。oddo@asu.edu。

PMID： 30622336
预防性维修识别码：项目经理C6697226
内政部： 10.1038/s41380-018-0322-z

摘要

考虑到目前受阿尔茨海默病（AD）影响的人数以及未来几十年的预计增长，缺乏有效的治疗方法令人担忧。同型半胱氨酸（Hcy）水平升高会使患AD的风险增加一倍。胆碱是甲基组的主要膳食来源，可将Hcy转化为蛋氨酸，并减少因年龄而异的认知能力下降。在这里，我们在两代（Gen）APP/PS1小鼠中测试了母体补充胆碱（ChS；5.0 g/kg氯化胆碱）的跨代益处。我们首先将2.5个月大的小鼠暴露于ChS饮食中，并让它们相互繁殖以产生Gen-1小鼠。Gen-1小鼠仅在妊娠期和哺乳期暴露于ChS饮食；在出生后第21天断奶后，将Gen-1小鼠在其余生中保持在对照饮食中。我们还相互繁殖了Gen-1小鼠的一个子集，获得了Gen-2小鼠；这些小鼠从未接触过ChS。我们发现ChS降低了老年Gen-1和Gen-2 APP/PS1小鼠的Aβ负荷和小胶质细胞活化，并改善了认知缺陷。从机理上讲，这些变化与两代人大脑中Hcy水平的降低有关。此外，APP/PS1海马组织的RNA-Seq数据显示，ChS显著改变了27个基因的表达。这些基因富含炎症、组蛋白修饰和神经元死亡功能类别。我们的结果首次证明了ChS的跨代益处，并表明用额外的胆碱改变母亲的饮食可以减少多代人的AD病理。

PubMed免责声明

利益冲突声明

利益冲突

作者没有利益冲突。

数字

图1。 — **图1.母体ChS改善空间记忆缺陷并减少Aβ病理。**
**（a-b）**实验设计。Gen-1子代在妊娠和哺乳期间接触CTL或ChS饮食，并在其余生中一直使用CTL饮食。小鼠在12个月大时在MWM上进行行为测试。Gen-2小鼠从未接触过ChS，并且一生都在使用CTL饮食。这些小鼠在14.5个月大时进行了MWM任务测试。**（c）**12个月龄Gen-1小鼠的体重。**（d-e）**MWM学习阶段到平台的距离和逃逸延迟。**（f-h）**MWM探测试验。**（i-j）**用Aβ染色的APP/PS1小鼠切片₄₂-特异性抗体。**（k）**Aβ的定量分析₄₂负载。**（1米）**可溶性和不溶性Aβ的ELISA测量。(**n-平方**)Western blot和定量分析显示APP、C83和C99。数据显示为方框图。中心线代表中值，极限代表第25和75百分位，晶须代表分布的最小和最大值*第页<0.05，**p<0.01。

图2。 — **图2 Gen-2小鼠的AD样病理学降低。**
（a） 14.5个月龄Gen-2小鼠的体重。（b–c）在MWM的学习阶段，到平台的行进距离和逃逸延迟。（d–f）MWM探测试验。**（克–小时）**用Aβ染色的APP/PS1小鼠切片₄₂-特异性抗体。**（i）**Aβ的定量分析₄₂负载。**（j–k）**用ELISA测定可溶性和不溶性Aβ水平。(**l–o型**)Western blot和定量分析显示APP、C83和C99。数据显示为方框图。中心线代表中值，极限代表第25和75百分位，晶须代表分布的最小和最大值*第页<0.05，**p<0.01。

图3。 — **图3 APP/PS1小鼠海马基因表达改变和蛋白质网络分析的验证。**
**（a–d）**qRT-PCR数据和蛋白质印迹分析*针脚1，H2-Ab1，*和*25卢比*.（e–g）蛋白质-蛋白质网络分析，包括（e）27个差异表达基因，（f）19个显著下调的基因和（g）显著上调的基因。大圆圈是输入基因（我们输入列表中差异表达的基因），而其他圆圈是排名靠前的邻居。数据显示为方框图。中心线代表中值，极限代表第25和75百分位，晶须代表分布的最小和最大值*第页< 0.05.

图4。 — **图4 APP/PS1小鼠活化小胶质细胞的代际减少。**
**（a、c）**Iba1和CD68荧光染色的Gen-1和Gen-2 APP/PS1小鼠海马组织的显微照片。**（b、d）**CD68/Iba1共定位定量分析。数据以平均值±SE的散点图表示*第页< 0.05.

图5。 — **图5：通过改变蛋氨酸循环，大脑同型半胱氨酸的代际减少。**
通过改变蛋氨酸循环跨代降低大脑同型半胱氨酸。（a–b）Gen-1小鼠的Hcy和蛋氨酸水平。（c–e）Gen-1小鼠β-同型半胱氨酸甲基转移酶（BHMT）的Western blot分析。Gen-2小鼠的（f–g）Hcy和蛋氨酸水平。（h–i）Gen2小鼠中BHMT的蛋白质印迹分析。对于方框图，中心线表示中值，极限表示第25和75个百分位，晶须表示分布的最小和最大值。对于散点图，数据表示为平均值±SE。*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001

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[2] 协会。2018年阿尔茨海默病协会疾病事实和数字。阿尔茨海默病和痴呆：2018年阿尔茨海默氏病协会杂志；14: 367–429.

[3] Dosumu R、Wu J、Basha MR、Zawia NH。阿尔茨海默病的环境和饮食风险因素。Neurother 2007年专家评论；7(7): 887–900.-公共医学

[4] Dosumu R、Wu J、Basha MR、Zawia NH。阿尔茨海默病的环境和饮食风险因素。Neurother 2007年专家评论；7(7): 887–900.-公共医学

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[6] Hu N，Yu JT，Tan L，Wang YL，Sun L，Tan L.营养与阿尔茨海默病风险。生物医学研究国际2013；2013: 524820.-项目管理咨询公司-公共医学

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