Clonal anergy of CD117+chB6+ B cell progenitors induced by avian leukosis virus subgroup J is associated with immunological tolerance

doi:10.1186/s12977-018-0463-9

.2019年1月3日；16(1):1.

doi:10.1186/s12977-018-0463-9。

CD117克隆无能⁺信道B6⁺禽白血病病毒J亚群诱导的B细胞祖细胞与免疫耐受相关

Shuhai He公司^1 2, 郑高英¹, 周德芳¹, 李将军¹, 朱明军¹, 杜旭升¹, 荆州¹, 程自强^三

附属公司

¹山东农业大学兽医学院，泰安，271018。
²信阳农林大学畜牧兽医学院，信阳，464000，中国。
^三山东农业大学兽医学院，泰安，271018。czqsd@126.com。

PMID： 30602379
预防性维修识别码：第6317421页
内政部： 10.1186/s12977-018-0463-9

CD117克隆无能⁺信道B6⁺禽白血病病毒J亚群诱导的B细胞祖细胞与免疫耐受相关

Shuhai He公司等。逆转录病毒学. 2019.

.2019年1月3日；16(1):1.

doi:10.1186/s12977-018-0463-9。

作者

Shuhai He公司^1 2, 郑高英¹, 周德芳¹, 李将军¹, 朱明军¹, 杜旭升¹, 荆州¹, 程自强^三

附属公司

¹山东农业大学兽医学院，泰安，271018。
²信阳农林大学畜牧兽医学院，信阳，464000。
^三山东农业大学兽医学院，泰安，271018。czqsd@126.com。

PMID： 30602379
预防性维修识别码： PMC6317241型
内政部： 10.1186/s12977-018-0463-9

摘要

背景：禽白血病病毒J亚群（ALV-J）是一种致癌逆转录病毒，其引起免疫耐受的发病机制尚不清楚。

结果：本研究利用ALV-J先天性感染模型，从形态学和功能上研究了感染ALV-J的B细胞及其祖细胞的发育、分化和免疫能力。与孵化后感染相比，先天性ALV-J感染导致严重的免疫耐受，这被确定为缺乏可检测到的特异性抗病毒抗体。在先天性感染的鸡中，免疫器官，特别是法氏囊发育不良。此外，这些鸡的IgM和IgG阳性细胞以及总免疫球蛋白水平显著降低。大量囊泡未分化为皮质和髓质，表明早期B细胞发育受阻。流式细胞术分析进一步证实ALV-J阻断CD117的分化⁺信道B6⁺法氏囊中的B细胞祖细胞。此外，B细胞及其祖细胞的体液免疫和免疫能力均受到显著抑制，这通过（a）羊红细胞抗体滴度和马立克氏病病毒减毒血清1型疫苗进行评估；（b）脾生发中心b细胞对胸腺依赖性抗原脂多糖（LPS）的增殖反应；以及（c）体外B细胞祖细胞对LPS和白细胞介素-4（IL-4）的增殖、分化和免疫球蛋白基因类开关重组能力。

结论：这些发现表明，先天性感染鸡的B细胞无能是由B细胞祖细胞发育停滞和功能障碍引起的，这是ALV-J诱导免疫耐受的重要因素。

关键词：禽白血病病毒J亚群；B细胞无能；B细胞祖细胞；先天性感染；免疫耐受性。

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数字

图1
先天性ALV-J感染导致免疫器官发育异常，诱导免疫耐受。一与鸡孵化后感染相比（n = 30）和鸡的模拟感染（n = 30），鸡ED6感染（n = 30）特征是：（1）法氏囊发育不良，囊泡未分化为髓质（Me）和皮质（Co）；（2）囊泡数量明显减少；增生性间质结缔组织。b条在第6天和第1天感染的鸡中，髓质中的淋巴细胞轻度耗竭，网状细胞增殖明显。组织切片用H&E染色（放大倍率：×40，×400）。箭头表示囊泡。**c（c）**,d日量化病变程度。“++”表示发育良好，“+”表示发育不良，“de”表示淋巴细胞耗竭，“de1”表示淋巴细胞轻度耗竭，而“de2”表示淋巴细胞严重耗竭**第页 < 0.01, ***第页 < 0.001，进行双向方差分析。**e（电子）**和**（f）**与D1感染的鸡相比（n = 30），鸡（n = 30）在ED 6感染时表现出严重的免疫耐受性，其特征是存在高水平的ALV-J特异性p27抗原，但缺乏可检测到的抗ALV-J抗体。数据表示为平均值 ± 扫描电镜

图2
ALV-J抑制IgM的产生⁺和IgG⁺体内细胞。一和d日鸡法氏囊和脾脏的组织切片（n = 36）在ED 6或模拟感染鸡（n = 36）用兔抗IgM/IgG抗体进行IHC染色。在这些测试中，在6个时间点对法氏囊和脾脏进行采样（每个时间点采集6个样本）。感染鸡的IgM数量⁺或IgG⁺法氏囊和脾脏中的细胞数量少于模拟感染鸡。切片用DAB（棕色）或AEC（红色）染色，并用苏木精复染（放大： × 400). 箭头所示为囊泡。b条和**c（c）**IgM-或IgG定量⁻法氏囊阳性产物。**e（电子）**和**（f）**IgM-或IgG定量⁻脾内阳性产物*第页 < 0.05, **第页 < 0.01, ***第页 < 0.001，进行双向方差分析。克和小时感染鸡或对照鸡血液中总IgM和IgG水平的ELISA检测*第页 < 0.05, **第页 < 0.01, ***第页 < 0.001，进行双向方差分析

图3
ALV-J阻断CD117的分化和成熟⁺信道B6⁺B细胞祖细胞。一法氏囊B细胞形态发生和基因表达的示意图。b条使用小鼠抗chB6抗体对模拟感染的鸡和在ED 6感染的鸡的法氏囊和脾脏中的chB6抗原进行IHC染色。在感染的鸡的法氏囊卵泡和脾脏结节中存在较少的B细胞克隆（如插图所示）；第6天感染鸡的法氏囊滤泡中没有髓质。切片是用于组织学检查的连续切片，用BCIP/NBT（黑紫色）染色（放大倍数：×400，×100）。**c（c）**定量b条; **第页 < 0.01, ***第页 < 0.001，进行双向方差分析。d日B细胞祖细胞分化的流式细胞术分析。在本试验中，模拟感染鸡（n = 15）第6天感染的鸡（n = 15）使用了。**e（电子）**定量d日; **第页 < 0.01, ***第页 < 0.001，进行双向方差分析。**（f）**流式细胞术分析ALV-J感染B细胞的百分比，表明在胚胎期接种ALV-J可导致更多的B细胞感染。在本试验中，模拟感染鸡（n = 10），第6天感染的鸡（n = 10）和在D1（n）感染的鸡 = 10）使用了。克第6天感染鸡法氏囊ALV-J抗原的IHC染色。切片用DAB（棕色）染色，用苏木精复染（放大倍数：×1000）。小时定量**（f）**; ***第页 < 0.001，进行非配对t检验以确定统计差异

图4
ALV-J先天感染鸡的B细胞功能以及对抗原和病原体的反应受损。一在第6天被ALV-J感染的鸡对SRBC和MDV的IgM和IgG类抗体反应极弱，但在第1天感染的鸡的IgM-Abs类抗体值正常**第页 < 0.01, ***第页 < 0.001，进行双向方差分析。b条用小鼠抗chB6抗体对脾脏组织切片中的chB6抗原进行IHC染色。与LPS攻击前相比，LPS攻击后感染鸡的脾脏GCs（红圈）和B细胞数量没有变化。然而，未感染的鸡（n = 6）和感染鸡（n = 6). 切片用BCIP/NBT染色（黑紫色），苏木精复染（放大倍数：×100）。**c（c）**定量b条; **第页 < 0.01，进行双向方差分析

图5
ALV-J在体外抑制B细胞祖细胞的增殖、成熟和Ig基因CSR。一CCK-8检测CD117的有丝分裂原反应性⁺B细胞。试验结果表明，ALV-J对B细胞增殖有抑制作用**第页 < 0.01，进行双向方差分析。b条LPS刺激后三天，感染组的细胞克隆数少于对照组。此外，感染组的细胞分散在培养皿底部（放大倍数：×100）。**c（c）**抗体生成细胞（IgM）的变化⁺和IgG⁺细胞）流式细胞术分析。IgM较少⁺和IgG⁺感染组细胞数高于对照组。d日和**e（电子）**定量**c（c）**; **第页 < 0.01, ***第页 < 0.001，进行双向方差分析以确定统计差异。**（f）**通过流式细胞术分析Ig基因CSR（从IgM到IgG）的变化。CD117号⁺用LPS培养B细胞 + IL-4持续4天，然后免疫荧光细胞内染色检测Ig基因。克,小时定量**（f）**.折叠中的更改(我)IgG和(j个)CD117产生的IgM⁺LPS激活的B细胞 + 4天后IL-4**第页 < 0.01，进行非配对t检验以确定统计差异

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