Chemically modified liposomes carrying TRAIL target activated hepatic stellate cells and ameliorate hepatic fibrosis in vitro and in vivo

doi:10.1111/jcmm.14097

.2019年3月；23(3):1951-1962.

doi:10.1111/jcmm.14097。 Epub 2018年12月27日。

载TRAIL靶向化学修饰脂质体在体内外激活肝星状细胞并改善肝纤维化

李庆华¹, 优成鼎², 郭新来², 罗生根^三, 庄慧仁², 周京歌^三, 南旭^三, 严志强^三

附属公司

¹同济大学上海东方医院消化科，上海，中国。
²同济大学上海东方医院肝病与胰腺科，上海，中国。
^三华东师范大学化学与分子工程学院生物医学工程与技术研究所，中国上海。

PMID： 30592139
预防性维修识别码： PMC6378220型
内政部： 10.1111/jcmm.14097

载TRAIL靶向化学修饰脂质体在体内外激活肝星状细胞并改善肝纤维化

李庆华等。细胞与分子医学杂志. 2019年3月.

.2019年3月；23(3):1951-1962.

doi:10.1111/jcmm.14097。 Epub 2018年12月27日。

作者

李庆华¹, 优成鼎², 郭新来², 罗生根^三, 庄慧仁², 周静娥^三, 南旭^三, 严志强^三

附属公司

¹同济大学上海东方医院消化科，上海，中国。
²同济大学上海东方医院肝病与胰腺科，上海，中国。
^三华东师范大学化学与分子工程学院生物医学工程与技术研究所，上海，中国。

PMID： 30592139
预防性维修识别码： PMC6378220型
内政部： 10.1111/jcmm.14097

摘要

目前，由于靶向性差、半衰期短，抗肝纤维化药物尚未在临床上得到满意的应用。本研究旨在探讨一种新的TRAIL（TNF-related apoptosis inducing ligand，肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体）制剂对肝纤维化的作用，并解释可能的潜在机制。利用我们自制的靶向aHSC的药物载体pPB-SSL，将重组人TRAIL（rhTRAIL）蛋白包埋在（命名为pPB-SSR-TRAIL）中，并应用于治疗肝纤维化小鼠以及3T3成纤维细胞和aHSC。通过体外和体内实验，我们发现，与TRAIL（游离rhTRAIL）和SSL-TRAIL（未修饰脂质体包裹rhTRAIL的脂质体）处理组相比，pPB-SSL-TRAIL纳米粒处理组在体外表现出明显的细胞活力较低和细胞凋亡较高。靶向递送系统pPB-SSL还显著增强了rhTRAIL的抗纤维化作用、细胞凋亡诱导和长循环。pPB-SSL-TRAIL治疗后，aHSC凋亡显著增加，肝纤维化明显减轻。在体外，pPB-SSL-TRAIL纳米粒子主要转运并定位在膜上或细胞质中，但颗粒主要分布在小鼠纤维化肝脏中，大多数分布在aHSC的细胞膜上。总之，pPB-SSL递送系统携带的rhTRAIL具有延长血液循环、特异性靶向aHSC、减轻体内外纤维化的作用。它在治疗肝纤维化方面具有广阔的前景，值得我们开发用于临床。

关键词：TRAIL；纳米粒子；肝纤维化；脂质体；肝硬化；靶向治疗。

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数字

图1
的形态特征（A）和尺寸分布（B）SSL协议,聚丁二烯‐SSL协议,SSL协议‐TRAIL（跟踪）和聚丁二烯‐SSL协议‐拖车

图2
用CCK公司‐8分析（A），流式细胞术检测细胞凋亡（B）**P（P）*< 0.05, ***P（P）*< 0.01，与TRAIL（跟踪）; #*P（P）*< 0.05, ##*P（P）*< 0.01，与SSL协议‐TRAIL（跟踪）

图3
3T3细胞的细胞核形态及活化LX公司‐2个细胞染色DAPI公司箭头表示晚期凋亡，箭头表示早期凋亡

图4
3T3和3T3中的纤维化相关和凋亡相关蛋白LX公司‐用Western印迹法测量2个细胞。（A） p53、裂解半胱天冬酶3（casp 3）、，tB型身份证件，博士4,博士5,美国公共行政管理局和个人事故保险‐1标准化为GAPDH公司（B）β‐晶体蛋白的相对蛋白质水平，α‐座椅模块组件，胶原蛋白I和胶原蛋白三标准化为GAPDH公司（C）从三份结果中用Western blotting测定的每个蛋白质的代表性印迹+*P（P）*< 0.05, ++*P（P）*< 0.01，与之相比SSL协议; **P（P）*< 0.05, ***P（P）*< 0.01，与TRAIL（跟踪）; #*P（P）*< 0.05, ##*P（P）*< 0.01，与SSL协议‐拖车

图5
聚丁二烯‐SSL协议‐TRAIL（跟踪）‐总监尾静脉注射后肝脏中的分布（A）及其含量（B）#*P（P）* < 0.05, ##*P（P）*< 0.01, ###*P（P）*< 0.001，相比之下SSL协议‐拖车

图6
天狼星红染色（A），α‐SMA国际控股公司（B）、蛋白质印迹（C）和隧道/α‐座椅模块组件双重标签国际单项体育联合会治疗3周后进行肝组织（D，E）检查。箭头表示典型的双正(隧道 ⁺/α‐座椅模块组件 ⁺)单元格。HSC公司凋亡率=(不双阳性细胞的[隧道 ⁺/α‐座椅模块组件 ⁺])/(不α‐的座椅模块组件阳性细胞[α‐座椅模块组件 ⁺]) × 100%. 比例尺：20μm+*P（P）*< 0.05, ++*P（P）*< 0.01，与SSL协议; **P（P）*< 0.05, ***P（P）*< 0.01，与TRAIL（跟踪）; #*P（P）*< 0.05, ##*P（P）*< 0.01，与SSL协议‐TRAIL（跟踪）

图7
rh的位置TRAIL（跟踪）在与蛋白质孵育4小时后检测到的3T3细胞中跟踪IF.箭头指示rh的位置TRAIL（跟踪）细胞质和/或细胞膜中

图8
TRAIL（跟踪）/TRAIL（跟踪）‐R1双标签国际单项体育联合会用不同的TRAIL（跟踪）准备1周。箭头表示博士4⁺/TRAIL（跟踪） ⁻单元格和箭头表示博士4⁺/TRAIL（跟踪） ⁺单元格+对< 0.05，与SSL协议; **P（P）*< 0.05, ***P（P）*< 0.01，与TRAIL（跟踪）; ##*P（P）*< 0.01，与SSL协议‐TRAIL（跟踪）

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[10] Hellwig CT，Rehm M.TRAIL信号和协同机制在基于TRAIL的联合治疗中的应用。摩尔癌症治疗。2012;11:3‐13.-公共医学

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