Ras-ERK1/2 signaling contributes to the development of colorectal cancer via regulating H3K9ac

doi:10.1186/s12885-018-5199-3

.2018年12月22日；18(1):1286.

doi:10.1186/s12885-018-5199-3。

Ras-ERK1/2信号传导通过调节H3K9ac促进结直肠癌的发展

彭田^#¹, 朱燕飞^#², 张超（Chao Zhang）¹, 郭新余¹, 张鹏（音译）¹, 环州雪^三

附属公司

¹郑州大学人民医院（河南省人民医院）消化外科，郑州，450003。
²南京医科大学无锡人民医院普外科，无锡，214023，中国。
^三郑州大学人民医院（河南省人民医院）普通外科，地址：中国河南省郑州市纬五路7号，邮编：450003。huanzhou0002@sina.com。

^#贡献均等。

PMID： 30577849
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内政部： 10.1186/s12885-018-5199-3

Ras-ERK1/2信号通过调节H3K9ac参与结直肠癌的发生

彭田等。 BMC癌症. 2018.

.2018年12月22日；18(1):1286.

doi:10.1186/s12885-018-5199-3。

作者

彭田^#¹, 朱燕飞^#², 张超（Chao Zhang）¹, 郭新余¹, 张鹏（音译）¹, 环州雪^三

附属公司

¹郑州大学人民医院（河南省人民医院）胃肠外科，郑州，450003。
²南京医科大学无锡人民医院普外科，无锡，214023，中国。
^三郑州大学人民医院（河南省人民医院）普通外科，地址：中国河南省郑州市纬五路7号，邮编：450003。huanzhou0002@sina.com。

^#贡献均等。

PMID： 30577849
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缩回

撤回提示：Ras-ERK1/2信号通过调节H3K9ac参与结直肠癌的发生。
田平，朱毅，张C，郭X，张P，薛H。田P等人。 BMC癌症。2021年5月24日；21(1):594. doi:10.1186/s12885-021-08340-3。 BMC癌症。2021 PMID：34030663 免费PMC文章。没有可用的摘要。

摘要

背景/目的：Ras是ERK1/2通路的控制开关，Ras-ERK1/2信号的过度激活在人类癌症中经常出现。然而，Ras-ERK1/2激活后的分子调控尚不清楚。本研究旨在揭示Ras-ERK1/2是否通过调节H3K9ac促进结直肠癌的发生发展。

方法：将G12 V和T35S突变的K-Ras表达载体转染SW48细胞，并通过Western blot分析检测H3K9的乙酰化。采用MTT法、集落形成法、跨阱法、染色质免疫沉淀法和RT-qPCR检测H3K9ac是否参与K-Ras介导的细胞生长和迁移。此外，还研究了HDAC2和PCAF是否参与了Ras-ERK1/2活化后H3K9ac的修饰。

结果：在G12 V和T35S突变的K-Ras诱导ERK1/2信号的显著激活和H3K9ac的显著下调。通过使用模拟的H3K9ac表达载体恢复H3K9乙酰化，减弱了Ras-ERK1/2对肿瘤细胞生长和迁移的促进作用。此外，H3K9ac可以通过HDAC2和MDM2依赖性降解PCAF来脱乙酰。

结论：H3K9ac是Ras-ERK1/2信号通路的特异性靶点。H3K9乙酰化可通过HDAC2和MDM2-依赖于PCAF的降解进行调节。揭示的调控提供了对Ras-ERK1/2信号在肿瘤发生中的更好理解。

关键词：大肠癌；ERK1/2；H3K9ac；HDAC2；PCAF；拉斯维加斯。

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数字

图1
Ras-ERK1/2抑制SW48细胞中的H3K9乙酰化。用空pEGFP载体pEGFP-K-Ras-WT（野生型）或pEGFPK-Ras转染SW48细胞^G12V/T35S型构造。蛋白质水平一p-ERK1/2和b条和**c（c）**通过Western blot分析测定H3K9ac***P（P）* < 0.01. 使用四种对ERK1/2、MAPK、PI3K和JNK途径具有特异性的抑制剂，即SCH772984、SB203580、LY294002和SP600125来处理细胞。蛋白质水平d日H3K9ac和电子通过Western blot分析测定p-ERK1/2

图2
Ras-ERK1/2抑制H3K9乙酰化，促进SW48细胞的生长和迁移。一用pEGFP-H3、pEGFP-K-Ras转染SW48细胞^G12V/T35S型加上pEGFP-H3或pEGFP-K-Ras^{g12伏/t35秒}加上pEGFP-H3K9Q（增加量0.5、1和2 g） ●●●●。一Western blot检测转染效率。b条采用MTT法评估细胞活力。随后，pEGFP-H3、pEGFP-K-Ras^G12V/T35S型加上pEGFP-H3或pEGFP-K-Ras^G12V/T35S型加上pEGFP-H3K9Q（2 g）被转染到细胞中，并且**c（c）**菌落数量和d日细胞迁移分别用克隆形成法和transwell法测定***P（P）* < 0.01****P（P）* < 0.001

图3
Ras-ERK1/2抑制H3K9乙酰化以影响Ras下游基因的转录。用pEGFP-H3、pEGFP-K-Ras转染SW48细胞^G12V/T35S型加上pEGFP-H3或pEGFP-K-Ras^G12V/T35S型加上pEGFP-H3K9Q。一RT-qPCR检测这些基因的表达水平。b条ChIP用于评估不同基因表达时H3K9ac的水平**P（P）* < 0.05; ***P（P）* < 0.01****P（P）* < 0.001

图4
HDAC2沉默恢复H3K9乙酰化和SW48细胞表型。一测定了siRNA介导的HDAC2沉默的效率。b条按照指示转染SW40细胞。Western blot分析检测H3K9ac的表达变化。**c（c）**细胞活力，d日迁移，电子细胞周期进展，以及**（f）**分别用MTT法、转Well法、流式细胞术和RT-qPCR检测了几种基因的转录**P（P）* < 0.05; ***P（P）* < 0.01****P（P）* < 0.001

图5
Ras-ERK1/2通过PCAF降解抑制SW48细胞中H3K9乙酰化。一检测转染后PCAF的mRNA水平。b条和**c（c）**Western blot分析用于测量所示转染后PCAF、HDAC2和H3K9ac的表达。抗HA抗体用于检测PCAF和HDAC2的外源水平。d日用于检测不同基因表达时PCAF水平的ChIP分析。电子25 用MG132的μM处理细胞，然后进行Western blot以重新评估PCAF水平。H3K9ac的蛋白表达在**（f）**缺席或克MG132的存在***P（P）* < 0.01****P（P）* < 0.001

图6
Ras-ERK1/2通过MDM2介导的PCAF降解调节H3K9ac。用pEGFP-K-Ras转染SW48细胞^G12V/T35S型、PCAF-HA、MDM2-His（增加量0.5、1和2 g）和pEGFP-N1。一外源性和b条Western blot检测PCAF的内源性表达。SW48细胞通过MDM2-His（2 g）或MDM2突变型（MDM2-MU），然后**c（c）**外源性和d日重新评估PCAF的内源性表达。抗-His和抗-HA抗体分别用于检测MDM2和PCAF的外源水平。电子pEGFP-K-Ras转染细胞中MDM2和H3K9ac的表达^G12V/T35S型或pEGFP-N1。**（f）**检测siRNA转染后MDM2蛋白水平。克转染后，通过Western blot检测H3K9ac水平

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