Oxyresveratrol Increases Energy Expenditure through Foxo3a-Mediated Ucp1 Induction in High-Fat-Diet-Induced Obese Mice

doi:10.3390/ijms20010026

.2018年12月21日；20(1):26.

doi:10.3390/ijms20010026。

Oxyresveratrol通过Foxo3a介导的Ucp1诱导高脂肪饮食诱导肥胖小鼠增加能量消耗

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¹¹韩国庆尚北道庆山市Deagu大学生命科学系，邮编38453。tal.ha@daegu.ac.kr。
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Oxyresveratrol通过Foxo3a介导的Ucp1诱导高脂肪饮食诱导肥胖小鼠增加能量消耗

Jin Hee Choi先生等。国际分子科学杂志. 2018.

.2018年12月21日；20(1):26.

doi:10.3390/ijms20010026。

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摘要

植物化学物氧白藜芦醇已被证明具有多种生物活性，包括预防肥胖。然而，氧白藜芦醇抗肥胖作用的确切原因尚不完全清楚。在这里，我们研究了氧白藜芦醇在脂肪细胞和高脂饮食（HFD）喂养的肥胖小鼠中的作用和机制。在3T3-L1和C3H10T1/2细胞的脂肪细胞分化过程中，Oxyresveratrol抑制脂肪堆积和脂肪细胞标记物的表达。在喂食HFD的肥胖小鼠中施用氧白藜芦醇可阻止体重增加，降低脂肪组织重量，改善脂质状况，提高葡萄糖耐量。抗肥胖效果与能量消耗增加和直肠温度升高有关，但不影响食物摄入、粪便脂肪含量和体力活动。氧白藜芦醇增加的能量消耗与包括Ucp1在内的产热基因的诱导以及脂肪组织中白色脂肪细胞选择性基因的减少一致。此外，Foxo3a被鉴定为氧白藜芦醇诱导的基因，它模拟了氧白藜醇诱导产热基因和抑制白色脂肪细胞选择性基因的作用，表明Foxo3a在氧白藜呤介导的抗肥胖作用中的作用。综上所述，这些数据表明，氧白藜芦醇通过诱导脂肪组织中的生热基因增加能量消耗，并进一步表明氧白藜醇是一种成分，Foxo3a是开发肥胖和代谢性疾病中功能食品的分子靶点。

关键词：Ucp1；棕色脂肪细胞；能源消耗；肥胖；氧化白藜芦醇。

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利益冲突声明

作者声明没有竞争性的经济利益。

数字

图1
氧化苦参素可预防喂食HFD肥胖小鼠的肥胖并改善其葡萄糖代谢。(一)喂食高脂饮食（HFD）8周的溶媒对照或氧白藜芦醇处理小鼠的体重。雄性C57BL/6N小鼠喂食正常饮食（ND，20%脂肪）或HFD，60%脂肪），并用溶媒对照（Ctrl）、氧白藜芦醇（7.5 mg/kg，OxyL）或氧H（15 mg/kg/天）治疗8周。(b条)ND、HFD载体控制（Ctrl）或氧白藜芦醇处理的HFD喂养肥胖小鼠的体重增加。(**c（c）**)HFD载体对照组（Ctrl）或氧白藜芦醇治疗组小鼠的附睾脂肪（eWAT）、肝脏、肾脏和脾脏重量。(d日)Ctrl和OxyH小鼠肝脏（顶部）和腹股沟脂肪（iWAT）（底部）切片的代表性苏木精和伊红（H&E）染色。比例尺，50µm。(电子)Ctrl或OxyH小鼠的葡萄糖耐量试验（左）和曲线下面积（右）。在腹腔注射葡萄糖（2 g/kg）之前，小鼠禁食16 h。(**（f）**)Ctrl或OxyH小鼠的胰岛素耐受试验（左）和曲线下面积（右）。小鼠在腹膜内注射胰岛素（0.35 U/kg）之前禁食16小时。从指定时间点采集的尾血样本中测量血糖水平。数据表示平均值±标准偏差。使用Student’st吨-测试(*第页< 0.05; **第页< 0.005).

图2
氧化苦参素增加了喂食HFD肥胖小鼠的能量消耗。(一)雄性C57BL/6N小鼠喂食HFD，并用溶媒对照（Ctrl）或氧白藜芦醇（OxyH，15 mg/kg/天）治疗8周。载体对照组（Ctrl）或氧白藜芦醇（OxyH）治疗肥胖小鼠的食物摄入量（顶部）、粪便重量（中部）和粪便中的脂质含量（底部）。(b条)能源支出(**c（c）**)耗氧量，以及(d日)在对照组（Ctrl，n个=6）或氧白藜芦醇（OxyH，n个=7）HFD治疗3周后，使用Oxylet系统通过间接热量测定法对小鼠进行治疗。能量消耗是在体重开始发散之前测量的。条形图（右侧面板）表示平均能量消耗O₂消耗量和CO₂每组的产量。(电子)控制的总体力活动(n个=6）和氧白藜芦醇治疗小鼠(n个= 7). (**（f）**)测量对照组小鼠的直肠温度(n个=6）或氧白藜芦醇(n个= 7). 数据表示平均值±标准偏差，使用Student’st吨-测试(*第页< 0.05; **第页<0.005）。

图3
氧化苦参素选择性地增加产热脂肪细胞标记物，但减少白色脂肪组织中的白色脂肪细胞标记。雄性C57BL/6N小鼠喂食HFD，并用溶媒对照（Ctrl）或氧白藜芦醇（OxyH，15 mg/kg/天）治疗8周。(一)通过Western blotting检测对照组或氧白藜芦醇治疗组小鼠腹股沟脂肪组织中Pgc-1α、Prdm16和Ucp1蛋白的表达。(b条)白色选择性表达(*Nnmt（奈姆特）*和*拉雷2*)和产热选择性基因(*Ucp1单位*和*第1页*α)对照组附睾白色脂肪组织中(n个=6）或氧白藜芦醇治疗小鼠(n个=7）通过实时PCR测定。散点图中的菱形（开放和闭合）和条形分别代表单个小鼠和平均值。通过Student’st吨-测试(*第页< 0.05).

图4
氧化苦参素诱导脂肪细胞中的Ucp1和产热基因。(一)将C3H10T1/2细胞分化为脂肪细胞，并用羟基白藜芦醇处理长达24小时*Ucp1单位*实时PCR检测表达。用氧白藜芦醇处理C3H10T1/2脂肪细胞12 h，白色脂肪细胞选择性基因的表达(*Nnmt（奈姆特）*和雷顿)和一般脂肪细胞基因(*Ppar公司*γ和*工厂4*)经实时PCR验证。(b条)用氧化白藜芦醇处理T37i棕色脂肪细胞24小时，并检测产热选择性标记物水平(*Ucp1单位*,*项目16*、和*埃洛夫l3*)进行了测量。(**c（c）**)用线粒体特异性细胞涂料（ab112145）对经二甲基亚砜（DMSO）或氧白藜芦醇处理24小时的C3H10T1/2脂肪细胞进行线粒体染色(d日)线粒体荧光定量。使用美国国立卫生研究院（NIH）ImageJ软件对线粒体染色进行定量。数据表示平均值±标准误差，代表三个独立实验。使用学生的t吨-测试(*第页< 0.05; **第页< 0.005; ***第页< 0.0005).

图5
选择性诱导Foxo3a作为氧白藜芦醇调节基因。(一)用氧白藜芦醇处理C3H10T1/2脂肪细胞12 h，并对Foxo家族和*Sirt1（信号1）*对基因表达进行分析。(b条)用载体控制（Ctrl）或氧白藜芦醇（OxyH）治疗8周的HFD喂养肥胖小鼠体内Foxo3a蛋白的调节。通过Western blotting检测Foxo3a蛋白在对照组和氧白藜芦醇处理小鼠iWAT中的表达。使用Student’st吨-测试(*第页< 0.05).

图6
Foxo3a诱导Ucp1和产热基因的表达。(一)用携带空载体对照（pBabe-puro）或Foxo3a基因（pBabe-Foxo3a）的逆转录病毒感染C3H10T1/2细胞，并用嘌呤霉素（2μg/mL）选择大的稳定池。的表达式*福克斯3a*在C3H10T1/2脂肪细胞中通过实时PCR进行验证。(b条)Foxo3a稳定过表达对产热基因表达的影响，包括*Ucp1单位*,*西迪亚*,*考克斯8b*,*考克斯7a1*、和*第1页*α实时PCR检测C3H10T1/2脂肪细胞。(**c（c）**)Foxo3a稳定过表达对白色脂肪细胞选择性基因的影响(*Retn和Rarres2*)测定C3H10T1/2脂肪细胞。(d日)在对照质粒表达（pBabe-puro）和*福克斯3a*-脂肪细胞过度表达（pBabe-Foxo3a）。（右）用NIH Image J软件定量线粒体染色。(电子)Foxo3a-过表达消除了氧白藜芦醇对*Ucp1型*,雷顿、和*拉雷2*表达式。数据表示平均值±标准误差，代表三个独立实验。每项独立实验一式三份。使用Student’st吨-测试(*第页< 0.05; **第页< 0.005).

图7
Foxo3a沉默降低了Ucp1，但增加了C3H10T1/2脂肪细胞中的白色脂肪细胞选择基因。(一)两种独立的siRNA（si1和si2）对Foxo3a的敲除降低了*福克斯3a*但不是*福克斯1*与干扰非特异性对照（scr）siRNA-转染的C3H10T1/2细胞相比。(b条)两个独立的Prdm4特异性siRNAs降低Foxo3a蛋白表达。(**c（c）**)敲除Foxo3a可降低*Ucp1单位*但增加了*Nnmt、Retn、，*和*拉雷2*mRNA表达与干扰对照（scr）siRNA-转染细胞相比。每项实验一式三份。数据代表平均值±s.e.m。使用Student’s确定统计学上的显著差异t吨-测试(*第页< 0.05).

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