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.2018年12月20日；15(1):347.
doi:10.1186/s12974-018-1388-x。

氟西汀减轻蛛网膜下腔出血后早期脑损伤的神经炎症：TLR4/MyD88/NF-κB信号通路的可能调节作用

刘福一 1, 京彩 1, 王纯（Chun Wang） 1, 吴阮 1, 关国平 1, 海州盘 1, 李建儒 1, 丛倩 1, 陈景森 1, 王林（Lin Wang） 1, 高晨 2
附属公司

氟西汀减轻蛛网膜下腔出血后早期脑损伤的神经炎症：TLR4/MyD88/NF-κB信号通路的可能调节作用

刘福一等。 J神经炎症. .

摘要

背景：蛛网膜下腔出血（SAH）患者的神经炎症与功能预后密切相关。我们最近的研究表明，氟西汀抑制了SAH后早期脑损伤中NLRP3炎症小体的激活并减轻了坏死细胞的死亡，而氟西汀对SAH后神经炎症的影响及其潜在机制尚未得到充分研究。

方法：采用153只雄性SD大鼠建立SAH血管内穿孔模型。SAH诱导后6 h静脉注射氟西汀（10 mg/kg）。SAH后1 h腹腔注射外源性TLR4拮抗剂TAK-242（1.5 mg/kg）。进行SAH分级、神经评分、脑含水量、Evans蓝渗出、免疫荧光/TUNEL染色、定量实时聚合酶链反应（qRT-PCR）和western blot。

结果：氟西汀治疗减轻了蛛网膜下腔出血后血脑屏障的破坏、脑水肿，并改善了神经功能。此外，氟西汀减轻了Iba-1阳性小胶质细胞/巨噬细胞的数量、中性粒细胞浸润和细胞死亡。此外，氟西汀降低促炎细胞因子水平，下调TLR4和MyD88的表达，并促进NF-κB p65的核移位，这也在服用TAK-242的大鼠中发现。联合应用氟西汀和TAK-242并未增强氟西汀的神经保护作用。

结论：氟西汀减轻SAH大鼠的神经炎症并改善神经功能。潜在机制至少部分涉及TLR4/MyD88/NF-κB信号通路。

关键词：早期脑损伤；氟西汀；神经炎症；蛛网膜下腔出血。

PubMed免责声明

利益冲突声明

道德批准和参与同意

所有实验方案和程序均由浙江大学动物护理和使用委员会批准，并按照《国立卫生研究院实验动物护理和应用指南》执行。

出版同意书

不适用。

竞争性利益

作者声明，他们没有相互竞争的利益。

出版商备注

Springer Nature在公布的地图和机构关联中的管辖权主张方面保持中立。

数字

图1
图1
氟西汀对死亡率、SAH分级、神经评分、伊文思蓝外渗和脑水肿的影响。一死亡率的量化。bSAH等级的量化。n个 = 28/组。c（c）埃文斯蓝外渗的量化*第页 < 0.05 vs假手术。#第页 < 0.05 vs SAH+车辆。n个 = 6/组。d日大脑含水量的量化**第页 < 0.01 vs假手术。#第页 < 0.05 vs SAH+车辆。n个 = 6/组。e（电子）神经评分的量化*第页 < 0.05 vs假手术。#第页 < 0.05 vs SAH+车辆。n个 = 28/组
图2
图2
24岁时，氟西汀下调同侧皮层MMP-9的表达并阻止紧密连接蛋白的降解 SAH后h。一MMP-9、闭塞素、克劳丁-5和ZO-1的代表性蛋白质印迹带。bMMP-9的密度定量**第页 < 0.01 vs假手术。##第页 < 0.01 vs SAH+车辆。n个 = 6/组。c（c）闭塞素的密度定量**第页 < 0.01 vs假手术。#第页 < 0.05 vs SAH+车辆。n个 = 6/组。d日克劳丁-5的密度定量**第页 < 0.01 vs假手术。##第页 < 0.01 vs SAH+车辆。n个 = 6/组。e（电子）ZO-1的密度定量**第页 < 0.01 vs假手术。#第页 < 0.05 vs SAH+车辆。n个 = 6/组
图3
图3
氟西汀降低促炎细胞因子的mRNA水平。一TNF-αmRNA水平的量化**第页 < 0.01 vs假手术。##第页 < 0.01 vs SAH+车辆。n个 = 5/组。bIL-1βmRNA水平的量化**第页 < 0.01 vs假手术。#第页 < 0.05与SAH相比 + 车辆。n个 = 5/组。c（c）IL-6 mRNA水平的量化**第页 < 0.01 vs假手术。##第页 < 0.01 vs SAH+车辆。n个 = 5/组。d日CD86 mRNA水平的量化**第页 < 0.01 vs假手术。##第页 < 0.01 vs SAH+车辆。n个 = 5/组
图4
图4
氟西汀降低24小时同侧皮质中Iba-1阳性小胶质细胞/巨噬细胞的数量 SAH后h。一代表性Iba-1染色。bIba-1-阳性细胞的定量**第页 < 0.01 vs假手术。##第页 < 0.01 vs SAH+车辆。比例尺 = 100 微米。n个 = 5/组
图5
图5
24岁时氟西汀抑制同侧皮质中性粒细胞浸润 SAH后h。一代表性MPO染色。bMPO阳性细胞的定量**第页 < 0.01 vs假手术。##第页 < 0.01 vs SAH+车辆。比例尺 = 50 微米。n个 = 5/组
图6
图6
24岁时氟西汀抑制同侧皮层神经元凋亡 SAH后h。一代表性TUNEL染色。bTUNEL阳性神经元的百分比***第页 < 0.01 vs假手术。##第页 < 0.01 vs SAH+车辆。比例尺 = 100 微米。n个 = 5/组
图7
图7
氟西汀降低了TLR4和MyD88的蛋白水平，但增加了24小时同侧皮层NF-κB p65的核蛋白水平 SAH后h。一TLR4、MyD88和核NF-κB p65的代表性蛋白质印迹带。bTLR4的密度定量**第页 < 0.01 vs假手术。##第页 < 0.01 vs SAH+车辆。n个 = 6/组。c（c）MyD88的密度定量**第页 < 0.01 vs假手术。##第页 < 0.01 vs SAH+车辆。n个 = 6/组。d日核NF-κB p65的密度定量**第页 < 0.01 vs假手术。##第页 < 0.01 vs SAH+车辆。n个 = 6/组
图8
图8
联合应用氟西汀和TAK-242并未增强氟西汀对TLR4、MyD88、核NF-κB、促炎细胞因子、BBB破坏和神经功能表达的影响。一TLR4、MyD88和核NF-κB p65的代表性蛋白印迹带。bTLR4的密度定量**第页 < 0.01 vs SAH+车辆。n个 = 6/组。c（c）MyD88的密度定量**第页 < 0.01 vs SAH+车辆。n个 = 6/组。d日核NF-κB p65的密度定量**第页 < 0.01 vs SAH+车辆。n个 = 6/组。e（电子）TNF-αmRNA水平的量化**第页 < 0.01 vs SAH+车辆。n个 = 5/组如果IL-1βmRNA水平的量化*第页 < 0.05 vs SAH+车辆。n个 = 5/组。克IL-6 mRNA水平的定量**第页 < 0.01 vs SAH+车辆。n个 = 5/组。小时伊文思蓝外渗的定量**第页 < 0.01vs SAH+车辆。n个 = 6/组。我神经评分的量化*第页 < 0.05 vs假手术。#第页 < 0.05与SAH + 车辆。n个 = 17/组
图9
图9
氟西汀通过TLR4/MyD88/NF-κB信号通路抗炎作用的潜在分子机制
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