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.2019年1月8日；8（1）：e09871。
doi:10.1161/JAHA.118.009871。

Myc介导的细胞色素P450 2E1上调心肌细胞凋亡和能量代谢的新分子机制

关飞飞 1, 杨新兰 1, 李静（音译） 1, 魏东 1, 徐章 1, 刘宁（Ning Liu） 1, 山高 1, 王继正 2, 张连峰 1, 丹露 1
附属公司

Myc介导的细胞色素P450 2E1上调心肌细胞凋亡和能量代谢的新分子机制

关飞飞等。 J Am心脏协会. .

摘要

典型研究表明，细胞色素P450 2E1（CYP 2E1）在外源性物质的代谢中起着关键作用，并最终参与组织损伤。CYP 2E1在多种疾病的病理生理发展中的上调作用；然而，CYP 2E1上调的机制，特别是在心脏病中，尚不清楚。方法与结果我们发现肥厚型心肌病患者心脏组织中CYP 2E1水平升高；多种心脏病小鼠模型，包括扩张型心肌病、肥厚型心肌炎和心肌缺血；应激状态下的HL-1心肌细胞。我们通过生物信息学分析、荧光素酶活性和染色质免疫沉淀确定Myc与CYP 2E1启动子结合并激活其转录，信号转导分析表明，在应激或损伤条件下，心肌Myc的表达受到细胞外信号调节激酶1/2和磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B途径的调控。此外，在过度表达CYP 2E1的转基因小鼠中，氧化应激和凋亡水平随着年龄的增长而逐渐恶化，CYP 2 E1的敲除显著抑制了这一水平。结论CYP 2E1可能是心肌中多种病理生理因素和状态的传感器。上调的CYP 2E1在心脏中具有多种病理生理作用，包括增加氧化应激和细胞凋亡以及能量供应，以满足心脏在某些疾病状态下的能量需求。因此，我们的发现为针对Myc和CYP 2E1的心脏病治疗策略提供了基础。

关键词：Myc；细胞凋亡；细胞色素P450 2E1；基因表达/调控；心脏病；氧化应激。

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数字

图1
图1
细胞色素P450 2E1上调（日历年）2E1）在多种心脏病和Myc激活中的作用CYP公司第二层基因启动子。CYP公司2E1表达式(A类)肥厚型心肌病（HCM）患者（n=14）和正常对照组（n=8）的心脏组织中，以及定量分析(B类)使用GAPDH公司用于标准化(***P（P）<0.001与正常值）。CYP公司2E1表达式(C类和D类)在左前降支（LAD）冠状动脉、胸主动脉缩窄（TAC）和阿霉素诱导的小鼠模型的心脏组织中，使用GAPDH公司用于标准化(*P（P）<0.05或**P（P）<0.01 vs假手术或生理盐水）。CYP公司2E1表达式(E类和F类)英寸HL公司‐1细胞处于饥饿或异丙肾上腺素应激状态，并使用GAPDH公司用于标准化(**P（P）<0.01 vs正常或生理盐水）。CYP公司2E1活体模型(G公司, *P（P）<0.05或**P（P）<0.01 vs假手术或生理盐水）和体外模型(H（H）, *P（P）<0.05或**P（P）<0.01 vs正常或生理盐水）。一系列截短片段的转录活性CYP公司转染至HL公司‐1个细胞(我，n=4个独立实验；聚合酶链反应引物序列见表S1）。p0.9cyp2e1‐luc和pGL公司3‐单独或与指定数量的Myc表达质粒共转染的基本结构，带有或不带有Myc抑制剂10058‐F4(J型，n=3个独立实验）。提取物的染色质免疫沉淀分析HL公司‐1细胞转染Myc表达质粒或pcDNA3个plamid作为对照(K（K），n=4个独立实验）。一系列突变的转录活性CYP公司转染至HL公司‐1个电池(我，n=4个独立实验）。
图2
图2
Myc表达上调是对心肌应激的反应。A类胸主动脉缩窄（TAC）或阿霉素治疗（左行）后全心脏横切面的苏木精和伊红（H&E）染色。左心室H&E染色部分的放大倍数（中线；放大倍数×400，扫描条为20μm）。Masson三色染色左心室切片放大倍数（右线；放大倍数×400，扫描条为20μm）。肌细胞染成红色，胶原染成绿色。收缩期左心室后壁厚度的超声心动图参数（LVPWS）(B类)，左心室缩短分数（LVFS）(C类)和左心室舒张末期直径（LVEDS）(D类)在中进行了分析节气门执行器控制在0、2、4和8周后对小鼠进行治疗节气门执行器控制处理(* P（P）<0.05, **P（P）<0.01，或***P（P）<0.001 vs假手术组）。E类，心脏到体重（HW/BW）中的比率节气门执行器控制治疗小鼠（每组6只**P（P）<0.001 vs假手术组）。F类小鼠模型胶原蛋白面积的定量分析（每组3只小鼠，每组3个显微镜视野***P（P）与对照组相比<0.001）。超声心动图参数LVPWS公司(G公司),LVFS公司(H（H）)、和lves公司(我)在阿霉素治疗停止后2周，对阿霉素治疗小鼠进行分析（阿霉素组n=8只小鼠，生理盐水组n=10只小鼠**P（P）<0.01 vs生理盐水组）。J型,硬件/硬件阿霉素治疗小鼠的比率（阿霉素组n=6只小鼠，生理盐水组n=7只小鼠**P（P）<0.01 vs生理盐水组）。K（K）、Myc、CCAAT增强子结合蛋白（C/EBP）‐α、 C类/电子商务平台‐β、 和C/电子商务平台小鼠模型心脏组织中ζ的表达。Myc定量分析(我)，C/电子血压计α (M（M）)，C/电子商务平台‐β (N个)、和C/电子商务平台‐ζ (O（运行）)蛋白质表达使用GAPDH公司正常化（每组6只小鼠**P（P）<0.01节气门执行器控制vs假手术；## P（P）<0.01阿霉素vs生理盐水。NS公司表示不重要。
图3
图3
细胞外信号调节激酶（ERK）1/2和磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）通路的激活对于细胞色素P450 2E1（CYP2E1）和Myc在细胞内的表达至关重要HL公司‐1个细胞承受压力。的表达式CYP公司2E1、Myc、磷酸化和ERK1/2总水平，圆周率胸主动脉缩窄（TAC）和阿霉素诱导小鼠模型心脏组织中的3K和Akt(A类). 蛋白质表达的定量分析GAPDH公司用于标准化(B类通过F类, **P（P）<0.01或***P（P）<0.001节气门执行器控制vs假手术；# P（P）<0.05或## P（P）<0.01阿霉素vs生理盐水）。的表达式CYP公司2E1、Myc、磷酸化和ERK1/2总水平HL公司‐1细胞处于饥饿状态，有或没有丝裂原活化蛋白激酶/ERK公司抑制剂(G公司). 蛋白质表达的定量分析GAPDH公司用于标准化(H（H）, **P（P）<0.01或***P（P）<0.001饥饿vs美国公共广播电视公司；# P（P）<0.05或## P（P）<0.01饥饿+PD公司098059 vs饥饿）。的表达式CYP公司2E1、Myc、磷酸化和总水平圆周率3K和Akt输入HL公司‐1个细胞处于饥饿状态，有或没有圆周率3K抑制剂(我). 蛋白质表达的定量分析GAPDH公司用于标准化(J型, **P（P）<0.01或***P（P）<0.001饥饿vs美国公共广播电视公司；# P（P）<0.05或## P（P）<0.01饥饿+年294002 vs饥饿）。
图4
图4
抑制Myc钝化的细胞色素P450 2E1(CYP公司2E1），从而减少氧化应激和细胞凋亡。H的水平2O（运行）2(A类)，丙二醛(B类)，谷胱甘肽(C类)和总抗氧化能力（T‐AOC公司) (D类)英寸HL公司‐1个细胞处于饥饿状态，有或没有Myc抑制剂10058‐F4(*P（P）<0.05饥饿vs美国公共广播电视公司或饥饿+100058‐F4 vs饥饿）。线粒体细胞色素c（c）（周期‐c（c）)用Western blot法测定天冬氨酸蛋白酶9和3的释放和活化HL公司‐1个细胞处于饥饿状态，有或没有Myc抑制剂10058‐F4(E类). Cyt‐的定量分析c（c）在细胞质和线粒体中(F类). caspase 9和caspase 3活化的定量分析GAPDH公司用于标准化(G公司通过J型, *P（P）<0.05或**P（P）<0.01饥饿vs美国公共广播电视公司或饥饿+100058‐F4 vs饥饿）。
图5
图5
示意图显示了细胞色素P450 2E1（CYP2E1）在心肌中的表达及其病理生理作用。Akt表示蛋白激酶B；赛特‐c（c），细胞色素c（c）; ERK，细胞外信号调节激酶；MEK丝裂原活化蛋白激酶、PI3K、磷脂酰肌醇3激酶；T‐AOC、，总抗氧化能力。
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