Subcutaneous Inoculation of 3D Pancreatic Cancer Spheroids Results in Development of Reproducible Stroma-Rich Tumors

doi:10.1016/j.tranon.2018.10.003

.2019年1月；12(1):180-189.

doi:10.1016/j.tranon.2018.10.003。 Epub 2018年10月25日。

皮下接种3D胰腺癌球体导致可复制的富含基质肿瘤的发生

米哈伊尔·杜里曼诺夫¹, 克里斯蒂安·克罗尔¹, 阿纳斯塔西亚·珀尔米科娃¹, 伊丽莎白·奥尼尔², 雷德·苏莱曼³, 迈克尔·珀森⁴, 约书亚·雷内克⁵

附属公司

¹南达科他州立大学药学系，布鲁金斯，SD。
²Avera医疗集团肿瘤和血液学，苏福尔斯，SD。
³SD苏福尔斯Avera McKennan医院病理和实验医学部。
⁴南达科他州苏福尔斯外科研究所。
⁵南达科他州立大学药学系，布鲁金斯，SD。电子地址：joshua.reineke@sdstate.edu。

PMID： 30554606
预防性维修识别码：项目经理6295361
内政部： 2016年10月10日/j.tranon.2018.10.003

皮下接种3D胰腺癌球体导致可复制的富含基质肿瘤的发生

米哈伊尔·杜里曼诺夫等。 Transl Oncol公司. 2019年1月.

.2019年1月；12(1):180-189.

doi:10.1016/j.tranon.2018.10.003。 Epub 2018年10月25日。

作者

米哈伊尔·杜里曼诺夫¹, 克里斯蒂安·克罗尔¹, 阿纳斯塔西亚·珀尔米科娃¹, 伊丽莎白·奥尼尔², 雷德·苏莱曼³, 迈克尔·珀森⁴, 约书亚·雷内克⁵

附属公司

¹南达科他州立大学药学系，布鲁金斯，SD。
²阿韦拉医疗集团肿瘤和血液学，苏福尔斯，SD。
³SD苏福尔斯Avera McKennan医院病理和实验医学部。
⁴南达科他州苏福尔斯外科研究所。
⁵南达科他州立大学药学系，布鲁金斯，SD。电子地址：joshua.reineke@sdstate.edu。

PMID： 30554606
预防性维修识别码：项目经理6295361
内政部： 2016年10月10日/j.tranon.2018.10.003

摘要

胰腺导管腺癌（PDAC）是一种以细胞外基质在肿瘤组织中高表达为特征的致命疾病，导致化疗耐药和预后不良。在这里，我们开发了基于胰腺癌细胞和成纤维细胞共同培养的3D胰腺癌球体，该球体显示了固有的促结缔组织增生特性，并且对模型纳米粒子的渗透性较差。我们的研究表明，通过球体移植建立肿瘤显著改善了PDAC的皮下异种移植物模型，该模型仍然是测试新药和给药方法最广泛使用的动物模型。球形肿瘤大量产生不同的细胞外基质（ECM）成分，包括I型胶原、纤维连接蛋白、层粘连蛋白和透明质酸。这些肿瘤具有高度的重复性，在ECM结构方面具有极好的一致性，再现了临床PDAC肿瘤，而在更常见的基于细胞的异种移植中，发现了细胞外基质生成的显著肿瘤间异质性。此外，与基于细胞的异种移植物相比，基于球体的异种移植显示出更高的促纤维化和促生存PDAC特征表达。我们相信，该模型的未来发展将为抗癌药物的测试提供一种有效的工具，具有更好的预测价值。

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图1
球体的形成和生长。（A）两周龄PANC-1和PANC-1/3 T3微肿瘤的代表性图像形成于圆底孔板中，初始细胞数分别为120和120:12细胞。比例尺为500μm。（B） 3个表达T3-GFP的成纤维细胞（绿色）在初始细胞比率24:12形成的3天龄异形球体中的分布。比例尺为100μm。（C）和（D）证明了PANC-1和PANC-1/3 T3球体大小对培养期和初始细胞数的依赖性。用显微镜测量球体直径（每组>10个球体）。（E）和（F）表示PANC-1和PANC-1/3 T3球体中的凋亡活性（通过caspase-9活性的发光测量估计）。阴性对照是融合度为70%的2D PANC-1细胞。阳性对照为大剂量阿霉素（20μM）孵育48小时后的3D球体。

图2
胰腺癌球体中ECM成分的表达。（A） PANC-1和PANC-1/NIH3T3球体中I型胶原的可视化。在10μm厚的球形冰冻切片中用抗胶原蛋白I抗体（绿色）确定胶原蛋白I。异形球体中的胶原蛋白I原纤维用白色箭头表示。（B） PANC-1/NIH3T3微肿瘤中纤维连接蛋白网络（红色）的可视化及其在PANC-1球体中的缺失。（C）透明质酸（紫色）和层粘连蛋白（黄色）抗体染色的球体切片的代表性图像。切片取自在存在或不存在10 ng mL的条件下培养2周的球体⁻¹生长培养基中的人bFGF。（A）、（B）和（C）中的所有球体图像的大小为635Ş×Ş635微米。（D）用不同ECM成分的抗体染色的球形切片的阳性荧光区域。为了量化，荧光通道中二值图像的阳性面积在总球体面积上进行归一化**P（P）* < .05（单向方差分析，随后进行事后Tukey检验）。所有数值均显示为平均值±SD。

图3
胰腺癌球体中纳米粒子渗透性分析。孵育24小时后，用Hoechst（蓝色细胞核）染色的PANC-1（A）和PANC-1/NH3T3（B）球体中20nm、100nm和500nm聚苯乙烯纳米颗粒（红色）的分布。在2周内培养球形细胞，PANC-1和PANC-1/NIH3T3的初始细胞数分别为120和120:12个/孔。（A）和（B）中的所有图像的大小均为635Ş×Ş635微米。（C）、（D）和（E）分别表示20 nm、100 nm和500 nm纳米颗粒在球体中穿透的定量分析。（F）同质球和异质球对纳米颗粒总摄取量的定量分析**P（P）* < .05（曼·惠特尼U型测试）。所有数值均显示为平均值±SD。

图4
不同类型PANC-1肿瘤异种移植物的特征。（A）皮下接种肿瘤异种移植物的生长率。用肿瘤生长的Gompertz函数（实体曲线）拟合实验数据（点散射）。每组动物数量为4只。数据显示为平均值±SD。（B）用针对不同ECM成分的抗体染色的冷冻肿瘤组织切片的代表性图像，包括胶原蛋白I（绿色）、纤连蛋白（红色）、透明质酸（紫色）和层粘连蛋白（黄色）。所有图像的大小均为635Ş×Ş635微米。（C）异种移植和患者PDAC肿瘤中ECM成分荧光阳性区域的定量评估。数值表示为平均值±标准差。PDAC肿瘤标志物的Western blotting表达分析，如α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）、转化生长因子β（TGFβ）、β1-整合素受体和激活的AKT信号通路（pAKT）（D）、（E）。

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