TNF-α increases the expression of inflammatory factors in synovial fibroblasts by inhibiting the PI3K/AKT pathway in a rat model of monosodium iodoacetate-induced osteoarthritis

doi:10.3892/etm.2018.6770

.2018年12月；16(6):4737-4744.

doi:10.3892/etm.2018.6770。 Epub 2018年9月19日。

TNF-α通过抑制碘乙酸单钠诱导的骨关节炎大鼠模型中PI3K/AKT通路增加滑膜成纤维细胞中炎症因子的表达

李洪熙¹, 谢淑娟², 齐云龙¹, 李华哲¹, Rui Zhang（张瑞）³, 连永云¹

附属公司

¹哈尔滨医科大学附属第四医院骨科，黑龙江省哈尔滨市，150001。
²中华人民共和国黑龙江省哈尔滨市哈尔滨市第一医院社区中心150001。
³哈尔滨医科大学附属第二医院骨科，中国黑龙江省哈尔滨市150001。

PMID： 30542428
预防性维修识别码： PMC6257214型
内政部： 10.3892/等2018.6770

TNF-α通过抑制碘乙酸单钠诱导的骨关节炎大鼠模型中PI3K/AKT通路增加滑膜成纤维细胞中炎症因子的表达

李洪熙等。实验治疗学. 2018年12月.

.2018年12月；16(6):4737-4744.

doi:10.3892/etm.2018.6770。 Epub 2018年9月19日。

作者

李洪熙¹, 谢淑娟², 齐云龙¹, 李华哲¹, Rui Zhang（张瑞）³, 连永云¹

附属公司

¹哈尔滨医科大学附属第四医院骨科，黑龙江省哈尔滨市，150001。
²中国黑龙江省哈尔滨市第一医院社区中心，邮编150001。
³哈尔滨医科大学附属第二医院骨科，黑龙江省哈尔滨市，150001。

PMID： 30542428
预防性维修识别码： PMC6257214型
内政部： 10.3892/等2018.6770

摘要

骨关节炎是一种退行性疾病，经常导致患者出现关节疼痛和畸形。已经证明肿瘤坏死因子（TNF）-α与骨关节炎的进展有关；然而，据我们所知，TNF-α模拟骨关节炎进展的机制及其影响的信号通路尚不清楚。因此，本研究的目的是研究TNF-α抑制剂对碘乙酸诱导的大鼠骨关节炎模型的治疗作用，并确定其潜在的作用机制。采用Western blotting、ELISA和组织学分析评估TNF-α抑制剂对骨关节炎的影响。研究了TNF-α和磷酸肌醇3-激酶（PI3K）抑制对骨关节炎大鼠滑膜成纤维细胞的影响在体外此外，还评估了各种炎症细胞因子的表达和PI3K/蛋白激酶B（AKT）信号通路在体外结果表明，与正常大鼠相比，骨关节炎大鼠滑膜成纤维细胞中炎性因子TNF-α、IL-1β、IL-17a和IL-8表达上调。相反，TNF-α抑制下调滑膜成纤维细胞中IL-1β、IL-17a和IL-8的表达在体外与正常大鼠相比，骨性关节炎大鼠滑膜成纤维细胞中PI3K/AKT通路也上调。研究表明，TNF-α抑制剂治疗可下调骨关节炎大鼠的血清和蛋白水平IL-1β、IL-17a和IL-8。此外，TNF-α抑制剂治疗还降低了从患有骨关节炎的大鼠分离的滑膜成纤维细胞中基质金属蛋白酶（MMP）-3、MMP-9、血管内皮生长因子和ADAMTS4的表达。用TNF-α抑制剂治疗也抑制了骨性关节炎大鼠滑膜成纤维细胞中的PI3K/AKT通路。PI3K抑制剂治疗可改善TNF-α诱导的骨关节炎大鼠滑膜成纤维细胞IL-1β、IL-17a和IL-8表达的增加。此外，使用TNF-α抑制剂治疗可以减少炎症以及关节和软骨的破坏体内综上所述，本研究结果表明，TNF-α抑制可能下调滑膜成纤维细胞中炎症因子的表达，提示TNF-β抑制可能是通过下调PI3K/AKT信号通路治疗骨关节炎的一种新方法。

关键词：炎症；骨关节炎；磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B；肿瘤坏死因子α。

PubMed免责声明

数字

**图1。**
骨关节炎大鼠模型中的炎症因子水平。（A）通过酶联免疫吸附试验测定骨关节炎大鼠与健康大鼠的血清TNF-α、IL-1β、IL-17a和IL-8水平。（B）通过western blot分析测定骨关节炎大鼠或健康大鼠滑膜成纤维细胞中TNF-α、IL-1β、IL-17a和IL-8的表达水平。（C） TNF-α抑制剂或载体治疗后骨关节炎大鼠的血清TNF-β、IL-1β、IL-17a和IL-8水平。（D） TNF-α抑制剂或载体治疗后，骨关节炎大鼠滑膜成纤维细胞中TNF-β、IL-1β、IL-17a和IL-8的表达水平。数据表示为平均值±标准偏差**P<0.01。肿瘤坏死因子α；白介素，白介素。

**图2。**
TNF-α抑制剂对骨关节炎大鼠滑膜成纤维细胞炎症相关因子表达的影响。（A） western blotting法测定骨关节炎大鼠和健康大鼠滑膜成纤维细胞中MMP-3、MMP-9、VEGF和ADAMTS4的表达水平。（B） TNF-α抑制剂或载体治疗骨关节炎大鼠滑膜成纤维细胞MMP-3、MMP-9、VEGF和ADAMTS4表达水平。数据表示为平均值±标准偏差**P<0.01。肿瘤坏死因子α；基质金属蛋白酶；血管内皮生长因子。

**图3。**
TNF-α抑制剂通过PI3K/AKT信号通路调节炎症因子的表达。（A）采用免疫印迹法检测骨性关节炎大鼠和健康大鼠滑膜成纤维细胞中PI3K和AKT的表达和磷酸化水平。（B） TNF-α抑制剂或载体治疗后，骨性关节炎大鼠滑膜成纤维细胞中PI3K和AKT的表达和磷酸化水平。（C） PI3KIR对TNF-α治疗后滑膜成纤维细胞中炎症因子IL-1β、IL-17a和IL-8表达水平的影响。数据表示为平均值±标准偏差*P<0.05和**P<0.01。ns，不显著；肿瘤坏死因子α；PI3KR、PI3K抑制剂；PI3K/AKT、磷酸肌醇3-激酶/蛋白激酶B；白细胞介素；p-，磷酸化。

**图4。**
TNF-α抑制剂对骨关节炎大鼠的治疗作用。（A）通过Mankin总分确定TNF-α抑制剂对骨关节炎症状的影响。（B） TNF-α抑制剂对骨关节炎大鼠体重的影响。（C） TNF-α抑制剂对骨关节炎大鼠关节炎细胞浸润的影响。箭头表示炎症细胞浸润。（D） TNF-α抑制剂对骨关节炎大鼠关节和软骨破坏的影响。箭头表示关节或软骨形态。数据表示为平均值±标准偏差*P<0.05和**P<0.01。TNF-α，肿瘤坏死因子α。

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