Multimodal imaging of the tumor microenvironment and biological responses to immune therapy

doi:10.1007/s10544-018-0347-8

.2018年12月3日；20(4):105.

doi:10.1007/s10544-018-0347-8。

肿瘤微环境的多模成像和免疫治疗的生物反应

亚历山大·M·索塞多¹, 豪尔赫·德·拉塞尔达², Hiroo Suami先生^三 4, 丽塔·E·塞尔达^5 6 7

附属公司

¹美国德克萨斯州休斯顿市贝勒医学院迈克尔·E·德巴基外科。
²小动物成像资源，UT MD Anderson癌症中心，德克萨斯州休斯顿，77030，美国。
^三美国德克萨斯州休斯顿市UT MD安德森癌症中心整形外科，邮编77030。
⁴澳大利亚新南威尔士州悉尼麦格理大学医学与健康科学。
⁵美国德克萨斯州休斯顿市贝勒医学院迈克尔·E·德巴基外科。rserda@salud.unm.edu。
⁶美国德克萨斯州休斯顿市休斯顿卫理公会纳米医学系，邮编77030。rserda@salud.unm.edu。
⁷新墨西哥大学健康科学中心内科分子医学，915 Camino de Salud，CRF 307，Albuquerque，NM，87131，USA。rserda@salud.unm.edu。

PMID： 30535532
预防性维修识别码： PMC7466906号
内政部： 2007年10月10日/10544-018-0347-8

肿瘤微环境的多模成像和免疫治疗的生物反应

亚历山大·M·索塞多等。生物微型设备. 2018.

.2018年12月3日；20(4):105.

doi:10.1007/s10544-018-0347-8。

作者

亚历山大·M·索塞多¹, 豪尔赫·德·拉塞尔达², Hiroo Suami先生^三 4, 丽塔·E·塞尔达^5 6 7

附属公司

¹美国德克萨斯州休斯顿市贝勒医学院迈克尔·E·德巴基外科。
²美国德克萨斯州休斯顿市UT MD安德森癌症中心小动物成像资源，邮编77030。
^三美国德克萨斯州休斯顿市UT MD安德森癌症中心整形外科，邮编77030。
⁴澳大利亚新南威尔士州悉尼麦格理大学医学与健康科学。
⁵Michael E.DeBakey美国德克萨斯州休斯顿贝勒医学院外科，邮编77030。rserda@salud.unm.edu。
⁶美国德克萨斯州休斯顿市休斯顿卫理公会纳米医学系，邮编77030。rserda@salud.unm.edu。
⁷新墨西哥大学健康科学中心内科分子医学，915 Camino de Salud，CRF 307，Albuquerque，NM，87131，USA。rserda@salud.unm.edu。

PMID： 30535532
预防性维修识别码： PMC7466906号
内政部： 2007年10月10日/10544-018-0347-8

摘要

除了异质性癌细胞外，肿瘤微环境还包括基质细胞和免疫细胞、血管、细胞外基质和生物活性分子。异常信号、不受控制的增殖和高间质压力都会导致血管组织混乱、无层次。利用免疫活性4T1乳腺癌小鼠模型，本研究充分表征了肿瘤微环境的结构和免疫细胞环境。介绍了不均匀的血管分布、混沌连接、有限灌注、癌细胞密度、免疫表型和免疫治疗的生物反应。癌细胞密度反映了大的可灌注血管的分布，两者主要位于肿瘤周围。肿瘤内注射促炎细胞因子IL-12导致CD45增加⁺白细胞，CD4特异性增加⁺和CD8⁺T细胞和Gr-l百分比下降^低髓源性抑制细胞。同时，血清G-CSF、IL-10和VEGF下降，而CXCR9和干扰素γ增加。用荧光全氟碳乳剂观察到的浸润单核细胞/巨噬细胞的分布模式表明，巨噬细胞主要位于大血管附近。电子显微镜显示整个肿瘤中存在致密的肿瘤细胞团，最大的血管存在于周围的乳腺脂肪垫中。总的来说，4T1肿瘤外围的大血管支持高局部血管灌注和髓样细胞积聚。促炎细胞因子IL-12刺激血清中向T辅助因子1细胞因子的转变，支持抑制肿瘤生长和血管抑制条件。

关键词：电子显微镜；白细胞介素12；磁共振成像；肿瘤血管；计算机断层扫描。

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数字

图1。 — **图1 4T1肿瘤血管的显微镜分析。**
a）培养的4T1-luc2-td番茄红肿瘤细胞的相位对比和荧光显微照片（左），以及显示BALB/c肿瘤中合并的td番茄红色和DAPI信号的显微照片（右）。b）活体内显微照片系列显示FITC右旋糖酐首次填充血管，右侧低倍图像突出显示大血管的外围位置。底部图像是一个独特的4T1肿瘤的3D共焦显微照片，显示了td番茄红肿瘤中大血管（绿色；AF647白蛋白）的类似外周定位。c）肿瘤切片中CD31抗体可视血管的缝合显微照片。d）绿色和粉红色的口罩分别突出了血管系统和坏死区域的位置。创建同心环以绘制肿瘤截面的血管密度图，右上角图像中的方框区域在下方放大，以说明相对于位置的编号。血管密度和每个区域的血管百分比以图形方式显示在右侧。

图2。 — **图2肿瘤血管的计算机断层扫描（CT）成像。**
a）裸鼠经腹股沟静脉灌注黄色微丝。肿瘤区域在插图中放大。b）灌注小鼠的矢状位、轴位和冠状位CT图像，肿瘤以圆形区域突出显示。切除肿瘤的处理后的CT图像显示在右下角。c）鼠标的渲染CT图像。d）处理两只小鼠切除肿瘤的CT图像。

图3。 — **图3肿瘤血管的三维重建。**
a）左上角显示了从CT数据切片获得的4T1肿瘤血管的处理后三维图像，并与使用Amira软件创建的三维投影图像合并。Amira OrthoSlice函数用于在统一笛卡尔网格上可视化标量数据。Isosurface、Volren和Voltex算法用于生成3D图像，突出显示血管长度/直径（b）和节点（c）的位置。d）缩放的3D血管图像以4倍放大显示。从血管数据中获得的数据被绘制成图表，以显示肿瘤的血管尺寸（e）、节点类型（f）和血管方向性（g）。

图4。 — **图4肿瘤景观。**
a）使用配备10倍物镜的Olympus显微镜对一只携带4T1 td番茄红吕克瘤的小鼠的代表性H&E染色肿瘤进行成像。图像被缝合以显示整个肿瘤切片的细胞特征。b） 4T1肿瘤切片的高分辨率扫描电子显微照片显示其特征，包括周围脂肪组织、高细胞区域和中性粒细胞浸润。

图5。 — **图5.肿瘤微环境的免疫细胞环境。**
a）注射钆前后一只患有4T1 td番茄红肿瘤的小鼠的MR图像。箭头指示肿瘤位置。b） 4T1肿瘤的IVIS生物发光成像。c） 1H、19F和融合冠状核磁共振切片显示对照组和IL-12治疗组（24小时；瘤内）小鼠肿瘤的荧光v-sense（48小时；静脉注射）。d）与v-sense（红色）孵育24小时后，CellTracker绿色处理的RAW巨噬细胞的3D等表面渲染和原始（底部）荧光显微照片。e）用于定量髓细胞和T细胞群的代表性流式细胞术门控和抗体面板（顶部）。给药24小时后，对照组的骨髓和T细胞群以及IL-12（瘤内）治疗小鼠4T1肿瘤（较低）。f）对照组和IL-12治疗（24小时，瘤内）小鼠血清细胞因子水平的比较。

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1. Abdel-Wahab N、Alshawa A、Suarez-Almazor ME。癌症免疫治疗中的不良事件。高级实验医学生物。2017;995:155–74.-公共医学
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[3] Abdel-Wahab N、Alshawa A、Suarez-Almazor ME。癌症免疫治疗中的不良事件。高级实验医学生物。2017;995:155–74.-公共医学

[4] Abdel-Wahab N、Alshawa A、Suarez-Almazor ME。癌症免疫治疗中的不良事件。高级实验医学生物。2017;995:155–74.-公共医学

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[10] Song G、Darr DB、Santos CM、Ross M、Valdivia A、Jordan JL等。肿瘤微环境异质性对乳腺癌肿瘤模型中纳米颗粒分布和疗效的影响。临床癌症研究：美国癌症研究协会的官方杂志。2014;20:6083–95.-项目管理咨询公司-公共医学

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