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.2018年11月29日；8(1):261.
doi:10.1038/s41398-018-0317-1。

出生前和早期暴露于空气污染导致的海马血管渗漏和神经发生受损与行为缺陷的关系

N C伍德沃德 1, 阿哈哈尼 1, R G约翰逊 1, T M Hsu先生 2 3, 萨法里 4, C西奥塔 4, S E卡诺斯基 2 3, C E芬奇 1 5, T E摩根 6
附属公司

出生前和早期暴露于空气污染导致的海马血管渗漏和神经发生受损与行为缺陷的关系

N C伍德沃德等。 Transl精神病学. .

摘要

暴露于交通相关空气污染（TRAP）与人类一系列神经发育障碍有关。在啮齿类动物模型中，产前TRAP暴露增加了抑郁行为并增加了脑小胶质细胞活性。为了确定细胞机制，我们检测了从妊娠期到成年期暴露于纳米TRAP亚组分的大鼠的成年神经发生和血脑屏障（BBB）与认知和动机行为的关系。在5个月大时，暴露在外的雄性大鼠海马齿状回（DG）中新生神经元减少70%。DG和CA1亚区的小胶质细胞被激活（Iba1多35%）。BBB改变，CA1层紧密连接蛋白ZO-1减少75%，铁沉积增加两倍，这是微出血的标志。暴露的大鼠有上下文记忆受损（上下文中的新物体），觅食行为减少，抑郁行为增加（强迫游泳）。新生神经发生缺陷与抑郁行为呈负相关，而微出血增加与上下文记忆缺陷呈负相关。这些发现首次证明，产前和早期接触TRAP会损害成人海马神经发生，并增加与行为缺陷相关的微出血。

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利益冲突声明

提交人声明他们没有利益冲突。

数字

图1
图1。实验时间表。
大鼠在整个妊娠期暴露于nPM，从出生到25周龄，雄性后代一直暴露于nPM。从断奶到20周，测量体重（BW）和食物摄入（FI）。在10周和24周时测量身体质量组成。行为测试时间为10至20周。行为测试结束后2周静脉注射EdU；3周后收集大脑
图2
图2。DG中的nPM暴露降低了神经发生，而不是星形发生。
一神经发生减少70%(第页 < 0.0001). 天体发生没有改变。b条DG颗粒细胞层EdU染色的代表性图像。左上角顺时针：NeuN染色；GFAP染色；EdU阳性细胞，箭头显示神经元为绿色（NeuN），星形胶质细胞为蓝色（GFAP）；EdU阳性细胞与GFAP和NeuN免疫染色的共定位。比例尺 = 100 微米。平均值 ± 扫描电镜****第页 < 0.0001. DG齿状回、EdU 5-乙炔基-2′-脱氧尿苷、GFAP胶质纤维酸性蛋白、MO分子层、NeuN神经元核抗原、PO多态性层、GCL颗粒细胞层
图3
图3。暴露于nPM激活的小胶质细胞和改变的内皮紧密连接，海马亚区存在差异。次区域
一小胶质细胞Iba1免疫染色区：DG多态层( + 35%,第页 < 0.0001); DG分子层无变化。CA1地层定向( + 30%,第页 < 0.05); s.辐射状，无变化。CA3，无变化。CA1放射层Iba1染色的最右侧代表性图像。比例尺，50 微米。b条通过ZO-1（闭塞带蛋白）免疫染色评估血管内皮细胞的紧密连接。ZO-1值被归一化为凝集素水平，凝集素未被nPM暴露改变（数据未显示）：DG：无nPM效应；CA1 s.oriens（−70%，第页 < 0.05）和s.辐射（−40%，第页 < 0.05); CA3：东方酵母菌增加两倍(第页 = 0.003）和辐射状链球菌(第页 < 0.01). 最右侧的代表性ZO-1染色（紫色）在CA1放射状球菌中用凝集素（绿色）复染。比例尺，100 微米。平均值 ± 扫描电镜*第页 < 0.05, **第页 < 0.01****第页 < 0.0001.c（c）Perls普鲁士蓝染色法检测海马亚区含铁血黄素的铁沉积（微出血）：DG，无nPM效应；CA1层：nPM， + 300%在s.oriens(第页 < 0.01）和 + 辐射状链球菌240%(第页 < 0.01); CA3，无nPM效应；最右边，辐射状链球菌有微出血。比例尺，20 微米。d日铁沉积大小：在s.oriens中，含铁血黄素染色面积因nPM增加了270%(第页 < 0.05），辐射酵母菌呈增加趋势(第页 < 0.10). 牛尾藻和辐射牛尾藻沉积物大小的频率分布。平均值 ± 扫描电镜；控制*第页 < 0.05; ~第页 < 0.10
图4
图4。低行为速率（DRL）测试的差异强化，超时间隔从5、10和20增加 第条。
一nPM暴露小鼠的觅食行为减少，杠杆压力减少(第页 < 0.05，顶板）。杠杆按压的减少对应于每节课获得的球数的减少(第页 < 0.05，中间面板）。效率没有因nPM（底部面板）而改变，nPM由获得的颗粒数除以杠杆压力机的数量来定义。b条DRL10计划中的nPM略微改变了觅食行为的减少，杠杆按下次数减少(~第页 = 0.055，顶部面板），获得的颗粒更少(第页 < 0.05，中间面板），用于nPM曝光。效率没有改变（底部面板）。c（c）DRL20未显示nPM效应。平均值 ± 扫描电镜；重复测量方差分析*第页 < 0.05, ~第页 = 0.055
图5
图5。nPM暴露损害海马依赖性上下文记忆并增加抑郁行为。海马依赖性
一左图：上下文中一个新物体的辨别指数下降了15%，观察到上下文记忆受损(第页 < 0.01). 右面板：NOIC，总目标探测无变化。b条CA1中的铁沉积与NOIC性能之间的反向相关性(第页 = −0.48,第页 < 0.05).c（c）左侧面板：通过强迫游泳测试测量抑郁行为。nPM暴露使第一个静止期的潜伏期减少30%(第页 < 0.01). 右侧面板：在强迫游泳测试中，nPM暴露增加了80%的总静止时间(第页 < 0.01).d日强迫游泳试验中DG神经发生与总静止时间的负相关(第页 = −0.42,第页 < 0.05). 平均值 ± 扫描电镜；控制*第页 < 0.05; **第页 < 0.01; ***第页 < 0.001
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