OxLDL promotes lymphangiogenesis and lymphatic metastasis in gastric cancer by upregulating VEGF‑C expression and secretion

doi:10.3892/ijo.2018.4648

.2019年2月；54（2）：572-584。

doi:10.3892/ijo.2018.4648。 Epub 2018年11月26日。

OxLDL通过上调VEGF‑C的表达和分泌促进胃癌淋巴管生成和淋巴转移

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¹中华人民共和国广东省广州市中山大学附属广州妇女儿童医疗中心内科，邮编510080。
²中华人民共和国广东省广州市中山大学中山医学院生物化学系，邮编510080。
^三中国广东省广州市广东省中医医院胃肠外科，邮编510080。
⁴中华人民共和国广东省广州市华南理工大学附属第二医院检验科，邮编510080。
⁵美国俄克拉荷马州73104俄克拉荷马城健康科学中心俄克拉荷马大学生理学系。

^#贡献均等。

PMID： 30483757
预防性维修识别码： PMC6317679型
内政部： 10.3892/ijo.2018.4648

OxLDL通过上调VEGF‑C的表达和分泌促进胃癌淋巴管生成和淋巴转移

彩旗马等。国际肿瘤杂志. 2019年2月.

.2019年2月；54（2）：572-584。

doi:10.3892/ijo.2018.4648。 Epub 2018年11月26日。

作者

附属公司

¹中华人民共和国广东省广州市中山大学附属广州妇女儿童医疗中心内科，邮编510080。
²中华人民共和国广东省广州市中山大学中山医学院生物化学系，邮编510080。
^三中国广东省广州市广东省中医医院胃肠外科，邮编510080。
⁴中华人民共和国广东省广州市华南理工大学附属第二医院检验科，邮编510080。
⁵美国俄克拉荷马州73104俄克拉荷马城健康科学中心俄克拉荷马大学生理学系。

^#贡献均等。

PMID： 30483757
预防性维修识别码： PMC6317679型
内政部： 10.3892/ijo.2018.4648

摘要

胃癌是最恶性的肿瘤类型之一，其转移是导致死亡的重要原因。在肿瘤转移的方法中，胃癌以淋巴转移为主。此前的一项研究报告称，血浆氧化低密度脂蛋白（oxLDL）是脂质代谢异常患者肿瘤发生的危险因素，但血浆oxLDL对胃癌淋巴转移的影响尚不清楚。本研究采用ELISA试剂盒检测胃癌患者血浆oxLDL浓度，采用D2-40染色法检测胃癌组织淋巴管密度。oxLDL浓度与淋巴管密度的相关性分析表明，胃癌患者血浆oxLDL水平与淋巴结转移呈正相关。随后，裸鼠腘淋巴结转移动物实验证实oxLDL能促进胃癌的淋巴转移。随后，western blotting和ELISA数据表明oxLDL促进胃癌细胞系中血管内皮生长因子（VEGF）‑C的表达和分泌。最后，oxLDL（50µg/ml）处理HGC‑27细胞后，阻断凝集素样oxLDL‑1（LOX‑1）受体（oxLDL的一种特异性受体）和核因子（NF）‑κB信号通路，表明oxLDL可以激活由LOX鄄1介导的NF‑B信号途径，随后上调VEGF‑C的表达，以及胃癌细胞内外的分泌，最终表明它可以促进胃癌的淋巴转移。这些数据表明血浆oxLDL与胃癌淋巴结转移之间的关系，并表明oxLDL清除可能是预防和干预胃癌早期淋巴结转移的潜在治疗靶点。

关键词：氧化低密度脂蛋白；淋巴管生成；凝集素样氧化低密度脂蛋白受体；核因子-κB；血管内皮生长因子-C；淋巴结转移；胃癌。

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数字

图1
胃癌患者血浆oxLDL水平与淋巴结转移呈正相关。（A）血浆oxLDL与胃癌淋巴结转移的关系（病例数：N0=8，N1=4，N2=4，N3a=5，N3b=7；^*与N0相比，P<0.05）。（B）血浆oxLDL与LVD的相关性通过Pearson相关分析确定（n=17；r=0.79，P<0.05）。通过ELISA检测胃癌患者的血浆oxLDL。胃癌组织中的淋巴管用D2-40染色。LVD使用每个场的血管数计算。（C）血浆VEGF-C与LVD的相关性。ELISA检测胃癌患者血浆VEGF-C水平（n=17，r=0.87，P<0.05）。（D）用免疫组织化学方法对癌旁组织和胃癌组织中的淋巴管进行D2-40染色。直方图表示每个区域的淋巴管数量（对于相邻和胃癌组织，n=17）。（E）用经nLDL、oxLDL或siLOX-1+oxLDL处理的HGC-27培养基中的条件培养基培养24小时，形成LEC试管(^*P<0.05 vs，Ctrl）。总计2×10⁴人类淋巴管内皮细胞接种200µ在每个孔中放置1个条件培养基，孵育12h，然后用显微镜观察试管的形成。结果显示为平均值±标准偏差。N0，无区域淋巴结转移；N1、1-2区域淋巴结转移；N2、3-6区域淋巴结转移；N3、7或以上区域淋巴结转移；N3a，7-15区域淋巴结转移；N3b，>16个区域淋巴结转移；LVD，淋巴管密度；VEGF-C、血管内皮生长因子-C；氧化低密度脂蛋白；Ctrl，控制；nLDL、天然LDL、siLOX-1、小干扰凝集素样oxLDL。

图2
OxLDL促进胃癌细胞的淋巴结转移体内（A）用PBS、nLDL或oxLDL治疗28天后，描绘裸鼠胃癌异种移植瘤的一般形态。（B）折线图表示异种移植物的体积（黑线表示对照组，蓝线表示nLDL组，红线表示oxLDL组）。（C）直方图表示异种移植物的重量。（D）用PBS、nLDL或oxLDL治疗28天后动物模型腘淋巴结的一般形态。（E）直方图表示每组淋巴结的体积。（F）直方图表示每组淋巴结的重量。（G）转移到同侧腘淋巴结的胃癌细胞在注射荧光素后通过活体IVIS成像。红色箭头表示转移的胃癌细胞，它们事先用荧光素酶标记。在对腘淋巴结成像之前，由于注射部位即脚垫发出的强烈信号强度，小鼠的脚垫被阻塞。nLDL组、oxLDL组和PBS组各含6个样本。结果显示为平均值±标准偏差。氧化低密度脂蛋白；Ctrl，控制；nLDL，天然LDL。

图3
OxLDL促进VEGF-C的表达和分泌。（A）胃癌患者血浆OxLDL与血浆VEGF-C相关。用ELISA试剂盒检测胃癌患者血浆oxLDL和VEGF-C水平。患者人数为23人（r=0.64，P<0.05）。（B）用50µg/ml nLDL或oxLDL 24小时，通过逆转录定量聚合酶链反应测定。共进行了三项独立实验。（C） nLDL和oxLDL上调AGS、HGC-27、MGC-803和SGC-7901胃癌细胞株中VEGF-C的表达水平。（D） OxLDL剂量依赖性下调胃癌细胞中VEGF-C的表达。（E） OxLDL时间依赖性下调胃癌细胞中VEGF-C的表达。以β-肌动蛋白为对照，通过蛋白质印迹法测定细胞裂解物中的VEGF-C蛋白水平。（F）为了测定oxLDL对HGC-27和SGC-7901胃癌细胞分泌VEGF-C的影响，用ELISA试剂盒检测上清液中的VEGF-C。^*P<0.05，结果显示为平均值±标准偏差。氧化低密度脂蛋白；Ctrl，控制；nLDL，天然LDL；VEGF-C，血管内皮生长因子-C。

图4
NF-κB信号通路参与oxLDL对VEGF-C表达的调节。（A） oxLDL处理后HGC-27细胞中NF-κB信号通路的激活。western blot分析检测胃癌细胞裂解液中的IκB/p-IκB、P65/p-P65和β-actin。（B） oxLDL治疗后NF-κB和P65的转移；HGC-27细胞与50µg/ml oxLDL持续6小时。（C）通过蛋白质印迹测量oxLDL处理后转移到细胞核中的P65的量。HGC-27细胞与50µ（D）上调的VEGF-C水平被NF-κB抑制剂PDTC挽救。蛋白质水平通过western blotting测定。（E）使用ELISA试剂盒检测上清液中的VEGF-C水平。（F）通过western blotting验证了P65 siRNA的敲除作用。（G） P65 siRNA拯救上调的VEGF-C水平，western blotting检测胃癌细胞裂解液中P65/p-P65和VEGF-C-蛋白水平。^*P<0.05，结果显示为平均值±标准偏差。氧化低密度脂蛋白；Ctrl，控制；nLDL，天然LDL；VEGF-C、血管内皮生长因子-C；核因子-κB；对，磷；si，小干扰；PDTC，吡咯烷二硫代氨基甲酸，铵盐；IκB，κBα的抑制剂；NS，无显著性。

图5
OxLDL通过LOX-1促进NF-κB信号通路的激活以及VEGF-C的表达和分泌。（A） HGC-27细胞中siRNA功效的验证。（B）氧化低密度脂蛋白对NF-κB活性和VEGF-C表达的影响在LOX-1敲除后被阻断。通过western blotting检测细胞裂解液中的VEGF-C蛋白水平，（C）使用ELISA试剂盒检测上清液中的VEGF-C水平。（D）当LOX-1被250抑制后，oxLDL对NF-κB活性和VEGF-C表达的调节作用被阻断µ用western blotting测定细胞裂解液中的（E）Poly I.VEGF-C蛋白水平，用ELISA试剂盒检测上清液中的VEGF-C水平。（F） oxLDL促进胃癌淋巴结转移的机制示意图。结果显示为平均值±标准偏差。NS，不显著；IKK、IBκ激酶；氧化低密度脂蛋白；Ctrl，控制；nLDL，天然LDL；VEGF-C、血管内皮生长因子-C；核因子-κB；核因子-κB；对，磷；si，小干扰；LOX，凝集素样oxLDL；IκB，κBα的抑制剂；NCsiRNA，非特异性控制siRNA；聚I，聚肌苷酸。

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[1] Chen W，Zheng R，Baade PD，Zhang S，Zeng H，Bray F，Jemal A，Yu XQ，He J.《中国癌症统计》，2015年。CA癌症临床杂志。2016;66:115–132. doi:10.3322/caac.21338。-内政部-公共医学

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[3] Torre LA、Siegel RL、Ward EM、Jemal A.全球癌症发病率和死亡率及趋势-最新进展。癌症流行生物标志物预防。2016;25:16–27. doi:10.1158/1055-9965.EPI-15-0578。-内政部-公共医学

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[5] Van Cutsem E、Sagaert X、Topal B、Haustermans K、Prenen H.胃癌。柳叶刀。2016;388:2654–2664. doi:10.1016/S0140-6736（16）30354-3。-内政部-公共医学

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