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.2019年1月；11（1）：e9466。
doi:10.15252/emmm.201809466。

β-RA降低DMQ/CoQ比率并挽救脑病表型合同9239兰特小鼠

阿古斯汀·伊达尔戈-古蒂埃雷斯 1 2, 埃莉亚娜·巴里坎纳·卡萨多 1 2, 穆罕默德·巴卡利 三, M Elena Díaz-Casado女士 1 2, 劳拉·桑切斯·马尔多纳多 1 2, 米盖尔·罗梅罗 4, Ramy K Sayed公司 2 5, 科妮莉亚·普雷恩 6, Germaine逃亡 1 2 7, 胡安·杜阿尔特 4, 达里奥·阿库尼亚-卡斯特罗维约 1 2 7, 路易斯·科尔佩斯 8 2 7
附属机构

β-RA降低DMQ/CoQ比率并挽救脑病表型合同9239兰特小鼠

阿古斯廷·伊达尔戈·古铁雷斯等。 EMBO分子医学. 2019年1月.

摘要

辅酶Q（CoQ）缺乏与辅酶Q生物合成途径的初级缺陷或次级事件有关。在某些情况下，外源性辅酶Q补充剂的疗效有限。在合同9239兰特我们检测了β-间苯二酚酸（β-RA）的治疗潜力，β-RA是辅酶Q前体4-羟基苯甲酸和抗炎水杨酸的结构类似物。β-RA显著缓解了脑病的表型、形态学和组织病理学症状，显著提高了生存率。这些影响是由于去甲氧基泛醌-9（DMQ）水平的降低9)外周组织线粒体生物能量学增加。然而，治疗后大脑中的CoQ生物合成和线粒体功能均未发生变化，这表明一些内分泌相互作用可能导致星形胶质细胞增生症、海绵状细胞增生症和星形细胞相关神经炎症基因的继发性下调。因为服用β-RA的疗效优于CoQ后的疗效10CoQ不足时，应考虑在临床上使用。

关键词：2,4-二羟基苯甲酸；Q合成塔；星形胶质细胞增生症；线粒体脑病；海绵状血管病。

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数字

图EV1
图EV1。辅酶Q生物合成途径，包括COQ公司9或COQ公司7
4‐HB=4‐羟基苯甲酸；DMQ=脱甲氧基辅醌或2-聚戊烯基-6-甲氧基-3-甲基-1,4-苯醌；DMeQ=2-聚戊烯基-5-羟基-6-甲氧基-3-甲基-1,4-苯醌；β‐RA=β‐间苯二酚酸。紫色圆圈表示β‐RA中存在OH基团，而4‐HB中不存在。DMQ的羟基化通常由COQ7催化，而COQ9是其稳定性和活性所必需的。COQ7或COQ9缺陷患者的这一步骤受到影响。以CoQ的产生为例10.
图1
图1。存活率和表型特征合同9 239兰特β‐后的小鼠无线电高度表治疗
  1. A类

    生存曲线合同9 +/+小鼠，Coq9 239兰特老鼠，和合同9 239兰特β‐RA治疗后的小鼠和辅酶9 239兰特在ubiquinol-10治疗后。治疗开始于1个月大时[Log‐rank（Mantel‐Cox）测试或Gehan–Breslow–Wilcoxon测试；合同9 +/+,n个 = 9;合同9 239兰特,合同9 2009年2月β‐RA治疗后，以及合同9 239兰特泛喹啉-10治疗后，n个=每组15人]。

  2. B类

    生存曲线合同9 239兰特小鼠和合同9 239兰特β‐RA治疗后的小鼠在3个月大时开始(合同9 239兰特,n个 = 15;合同9 239兰特β‐RA治疗后，n个 = 10).

  3. C、 D类

    雄性（C）和雌性（D）的体重辅酶9 +/+小鼠，Coq9 239兰特老鼠，和合同9 239兰特β‐RA治疗后的小鼠[（C）：合同9 +/+,n个=从31到4；辅酶9 239兰特,n个=从13到13；合同9 239兰特β‐RA治疗后，n个=从31到7。（D） ：合同9 +/+,n个=从22到3；辅酶9 239兰特,n个=从13到12；合同9 239兰特β‐RA治疗后，n个=从24到3]。

  4. E、 F类

    公螺纹（E）和母螺纹（F）的Rotarod试验合同9 +/+小鼠，Coq9 239兰特老鼠，和合同9 239兰特β‐RA治疗后的小鼠[（E）：合同9 +/+,n个=从11到8；合同9 239兰特,n个=从10到10；辅酶9 239兰特β‐RA治疗后，n个=从11到9。（F） ：合同9 +/+,n个=从5到5；合同9 239兰特,n个=从4到4；辅酶9 239兰特β‐RA治疗后，n个=从11到6]。

  5. G公司

    血压合同9 +/+小鼠，Coq9 239兰特老鼠，和辅酶9 239兰特β‐RA治疗后的小鼠。雄性和雌性小鼠的数据一起表示(合同9 +/+,n个 = 6;合同9 239兰特,n个 = 6;合同9 239兰特β‐RA治疗后，n个 = 7). 方框上下的胡须分别表示最小值和最大值。方框内的水平线标记中间位置。

  6. H（H）

    的比较图像合同9 239兰特鼠标和合同9 2009年2月4个月大时接受β‐RA治疗的小鼠。

数据信息：数据表示为平均值±SD*P（P） < 0.05; **P（P） < 0.01; ***P（P） < 0.001;合同9 239兰特或合同9 2009年2月β‐RA治疗后与合同9 +/+.+ P（P） < 0.05;+ + P（P） < 0.01;合同9 239兰特与合同9 239兰特β-RA治疗后（Tukey’s单因素方差分析事后（post-hoc）测试或t吨‐测试；详见附录表S2P（P）值）。
图2
图2。大脑的病理特征合同9 239兰特β‐后的小鼠无线电高度表治疗
  1. A–U

    （A）1–F1)间脑H&E染色合同9 +/+小鼠（A1和D1)，Coq9 239兰特小鼠（B1和E1)、和辅酶9 239兰特β‐RA治疗后的小鼠（C1和F1). （G1–左1)小鼠间脑抗GFAP染色合同9 +/+小鼠（G1和J1)，Coq9 2009年2月小鼠（H1和K1)、和合同9 239兰特β‐RA治疗后的小鼠（I1和L1). （米1–R（右）1)小鼠间脑抗Iba1染色合同9 +/+小鼠（M1和P1)，辅酶9 239兰特小鼠（N1和Q1)、和合同9 239兰特β‐RA治疗后的小鼠（O1和R1). （S1–U型1)间脑中的蛋白质氧化合同9 +/+小鼠（S1)，Coq9 239兰特小鼠（T1)、和合同9 239兰特β‐RA治疗后的小鼠（U1). （A）2–C2)间脑的磁共振图像合同9 +/+小鼠（A2)，辅酶9 239兰特小鼠（B2)、和合同9 239兰特β‐RA治疗后的小鼠（C2). （D）2–F2)脑桥的磁共振图像合同9 +/+小鼠（D2)，辅酶9 239兰特小鼠（E2)、和合同9 239兰特β‐RA治疗后的小鼠（F2). （G2–I2)大脑中的乳酸峰值合同9 +/+小鼠（G2)，辅酶9 239兰特小鼠（H2)、和合同9 239兰特β‐RA治疗后的小鼠（I2). 比例尺：1 mm（A1–C1); 100μm（直径1–F1); 200微米（G1–I1); 100微米（J1–左1); 200微米（m1–O型1); 100微米（P1–R（右）1); 100微米（S1–U型1). 黄色箭头表示T2信号增强的区域，这是特定脑区病变的特征。

图EV2
图EV2。考克斯和SDH公司染色腓肠肌
  1. A–C

    COX污渍腓肠肌属于合同9 +/+小鼠（A），合同9 239兰特小鼠（B），以及合同9 239兰特β‐RA治疗后的小鼠（C）。

  2. D–F型

    SDH染色腓肠肌属于合同9 +/+小鼠（D），合同9 239兰特小鼠（E），以及合同9 239兰特β‐RA治疗后的小鼠（F）。

数据信息：“I”表示I型光纤，“II”表示II型光纤。
图3
图3。β‐的影响无线电高度表基因表达谱和神经炎症相关特征的治疗
  1. A类

    实验组之间基因表达水平的全球差异。

  2. B类

    只有一个以上基因的通路在合同9 239兰特与相比合同9 +/+这个数字考虑了老鼠年轴表示在小鼠样本之间的比较中，其表达水平显著改变的基因样本中与通路对应的基因的百分比。

  3. C类

    热图显示了27个基因的每个样本的表达水平的对比图，这些基因的表达因突变而改变，并通过β‐RA处理而正常化。列号对应于不同的样本，行名是由ENSEMBL基因ID和基因符号（括号之间）组成的基因代码。绿色表示相对较高，红色表示相对较低，黑色表示表达水平没有差异(n个=每组5）。

  4. D类

    LPS刺激后RAW细胞iNOS的表达水平(n个=每组3个）。

  5. E类

    LPS刺激后RAW细胞培养上清液中细胞因子水平(n个=每组3个）。

  6. F类

    脑干细胞因子水平合同9 +/+老鼠，合同9 2009年2月老鼠，和合同9 239兰特β‐RA治疗小鼠(n个=每组7）。

  7. G、 H（H）

    MPT治疗斑马鱼胚胎畸形的死亡率（G）和（H）百分比以及β-RA治疗的效果。

  8. 我

    生存曲线恩杜夫斯4敲除小鼠和恩杜夫斯4经β‐RA[Log‐rank（Mantel‐Cox）试验治疗的敲除小鼠；n个=每组5人；详见附录表S3P（P）价值观]。

数据信息：面板（D–F）中的数据表示为平均值±SD*P（P） < 0.05; **P（P） < 0.01; ***P（P） < 0.001; LPS或LPS+β‐RA与对照。+ P（P） < 0.05; LPS或LPS+β‐RA与对照组（Tukey的单向方差分析事后（post-hoc）测试；详见附录表S3P（P）值）。
图4
图4。β‐后线粒体功能的组织特异性差异无线电高度表中的处理合同9 2009年2月小鼠
  1. A–O型

    大脑（A）、肾脏（F）、骨骼肌（K）和心脏（M）中的（A，F，K，M）CoQ依赖性复合物I+III活性。（A） ：合同9 +/+,n个 = 5;合同9 239兰特,n个 = 6;合同9 2009年2月β‐RA治疗后，n个 = 7. （F） ：合同9 +/+,n个 = 4;合同9 239兰特,n个 = 6;合同9 2009年2月β‐RA治疗后，n个 = 4. （K） ：合同9 +/+,n个 = 3;合同9 239兰特,n个 = 6;合同9 239兰特β‐RA治疗后，n个 = 3. （M） ：合同9 +/+,n个 = 5;合同9 239兰特,n个 = 6;合同9 239兰特β-RA治疗后，n个 = 6). 大脑（B）、肾脏（G）、骨骼肌（L）和心脏（N）中的（B，G，L，N）CoQ依赖性复合物II+III活性。（B） ：合同9 +/+,n个 = 5;合同9 239兰特,n个 = 6;合同9 2009年2月β‐RA治疗后，n个 = 7. （G） ：合同9 +/+,n个 = 5;合同9 239兰特,n个 = 6;合同9 2009年2月β‐RA治疗后，n个 = 6. （五十） ：合同9 +/+,n个 = 5;合同9 239兰特,n个 = 6;合同9 239兰特β‐RA治疗后，n个 = 7. （N） ：合同9 +/+,n个 = 6;合同9 239兰特,n个 = 6;合同9 2009年2月β‐RA治疗后，n个 = 6. （C，H，O）代表性蛋白质印迹和定量脑（C）线粒体部分和肾脏（H）和心脏（O）匀浆提取物中SQOR的蛋白质印迹带。（C） 以下为：合同9 +/+,n个 = 6;合同9 239兰特,n个 = 6;辅酶9 239兰特β‐RA治疗后，n个 = 6. （H） ：合同9 +/+,n个 = 4;合同9 239兰特,n个 = 3;辅酶9 239兰特β‐RA治疗后，n个 = 3. （O） ：合同9 +/+,n个 = 4;合同9 239兰特,n个 = 3;合同9 239兰特β‐RA治疗后，n个 = 4. （D，I）蓝色天然凝胶电泳（BNGE），然后对大脑（D）和肾脏（I）中的线粒体超复合物进行C-III免疫印迹分析。（D） ：合同9 +/+,n个 = 9;合同9 239兰特,n个 = 10;合同9 2009年2月β‐RA治疗后，n个 = 11. （一） ：合同9 +/+,n个 = 5;合同9 239兰特,n个 = 6;合同9 2009年2月β‐RA治疗后，n个 = 7. （E，J）大脑（E）和肾脏（J）中的线粒体耗氧率（表示为状态3o，在ADP和底物存在的情况下）。数据代表三个技术复制，数字代表三个生物复制。合同9 +/+小鼠，Coq9 239兰特老鼠，和辅酶9 239兰特所有图表均包括β‐RA治疗后的小鼠。数据表示为平均值±SD*P（P） < 0.05; **P（P） < 0.01; ***P（P） < 0.001;合同9 239兰特或合同9 239兰特β‐RA治疗后与合同9 +/+.+ P（P） < 0.05;合同9 239兰特与和相比合同9 239兰特β‐RA治疗后（Tukey's单因素方差分析事后（post-hoc）测试；具体见附录表S4P（P）值）。

可在线获取此图的源数据。
图5
图5。CoQ水平的组织特异性差异9、CoQ10,和二甲基硫醚 9和中的DMQ公司 9/CoQ公司9β‐之后的比率无线电高度表中的处理合同9 239兰特小鼠
  1. A–T型

    CoQ水平9（A、E、I、M、Q）、CoQ10（B、F、J、N、R）和DMQ9（C、G、K、O、S）以及DMQ9/CoQ公司9大脑（A–D）、肾脏（E–H）、肝脏（I–L）、骨骼肌（M–P）和心脏（Q–T）中的比率（D、H、L、P、T）合同9 +/+小鼠，Coq9 239兰特老鼠，和合同9 239兰特β‐RA治疗后的小鼠。数据表示为平均值±SD**P（P） < 0.01; ***P（P） < 0.001;合同9 239兰特或合同9 239兰特β‐RA治疗后与合同9 +/+.+ P（P）<0.05；++ P（P） < 0.01;合同9 239兰特与合同9 239兰特β‐RA治疗后（Tukey's单因素方差分析事后（post-hoc）测试或t吨‐测试；n个=每组6人；详见附录表S5P（P）值）。注意，DMQ9在来自合同9 +/+小鼠以及合同9 239兰特用β‐RA治疗的小鼠。

图6
图6。β‐的影响无线电高度表CoQ生物合成蛋白组织水平的处理
  1. A–O型

    CoQ生物合成蛋白COQ4、COQ5、COQ6、COQ7和COQ8A的代表性蛋白质印迹图像，以及大脑（A-E）、肾脏（F-J）和心脏（K-O）中蛋白质带的定量合同9 +/+,合同9 239兰特、和合同9 239兰特用β‐RA治疗的小鼠。合同9 +/+小鼠，Coq9 239兰特老鼠，和合同9 239兰特所有图表均包括β‐RA治疗后的小鼠。数据以平均值±标准差表示*P（P） < 0.05; **P（P） < 0.01; ***P（P） < 0.001;合同9 239兰特或合同9 239兰特β‐RA治疗后与辅酶9 +/+.+ P（P） < 0.05;合同9 239兰特与和相比合同9 239兰特β‐RA治疗后（Tukey's单因素方差分析事后（post-hoc）测试；n个=每组5人；详见附录表S6P（P）值）。

可在线获取此图的源数据。
图7
图7。DMQ公司 9/CoQ公司9其他实验条件下的比率
  1. A–F

    （A） DMQ公司9/CoQ公司9组织中的比率合同9 239兰特和合同9 Q95X（问题95X）1个月大的小鼠。（C） DMQ公司9/CoQ公司9组织中的比率合同9 239兰特和合同9 Q95X（问题95X）3个月大的小鼠。（E） 二甲基硫醚9/CoQ公司9组织中的比率合同9 239兰特小鼠和合同9 239兰特用ubiquinol-10治疗小鼠2个月。（B，D，F）显示肾脏中不同醌的代表性色谱仪。面板（A、C、E）中的数据表示为平均值±标准差**P（P） < 0.01; ***P（P） < 0.001;合同9 Q95X（问题95X）与合同9 239兰特(t吨‐测试；n个=每组5人；详见附录表S7P（P）值）。

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