A CD4+ T cell population expanded in lupus blood provides B cell help through interleukin-10 and succinate

doi:10.1038/s41591-018-0254-9

.2019年1月；25（1）：75-81。

doi:10.1038/s41591-018-0254-9。 Epub 2018年11月26日。

A CD4⁺狼疮血中T细胞群的增加通过白细胞介素-10和琥珀酸提供B细胞帮助

附属公司

¹美国德克萨斯州达拉斯贝勒免疫研究所。
²美国纽约州纽约市威尔康奈尔医学院Drukier儿童健康研究所。
³美国纽约州纽约市威尔康奈尔医学院儿科。
⁴杰克逊基因组医学实验室，美国康涅狄格州法明顿。
⁵德克萨斯州苏格兰Rite儿童医院，美国德克萨斯州达拉斯。
⁶美国得克萨斯州达拉斯得克萨斯大学西南医学中心儿科。
⁷美国纽约州纽约市西奈山医学院。
⁸病理学家生物医学实验室，美国德克萨斯州路易斯维尔。
⁹美国德克萨斯州达拉斯贝勒免疫研究所。vip2021@med.cornell.edu。
¹⁰美国纽约州纽约市威尔康奈尔医学院Drukier儿童健康研究所。vip2021@med.cornell.edu。
¹¹美国纽约州纽约市威尔康奈尔医学院儿科。vip2021@med.cornell.edu。
¹²德克萨斯州苏格兰Rite儿童医院，美国德克萨斯州达拉斯。vip2021@med.cornell.edu。

^#贡献均等。

PMID： 30478422
预防性维修识别码： PMC6325012型
内政部： 10.1038/s41591-018-0254-9

A CD4⁺狼疮血中T细胞群的增加通过白细胞介素-10和琥珀酸提供B细胞帮助

西蒙·凯利等。自然·医学. 2019年1月.

.2019年1月；25(1):75-81.

doi:10.1038/s41591-018-0254-9。 Epub 2018年11月26日。

附属公司

¹美国德克萨斯州达拉斯贝勒免疫研究所。
²美国纽约州纽约市威尔康奈尔医学院Drukier儿童健康研究所。
³美国纽约州纽约市威尔康奈尔医学院儿科。
⁴杰克逊基因组医学实验室，美国康涅狄格州法明顿。
⁵德克萨斯州苏格兰瑞特儿童医院，德克萨斯州达拉斯，美国。
⁶美国得克萨斯州达拉斯得克萨斯大学西南医学中心儿科。
⁷美国纽约州纽约市西奈山医学院。
⁸病理学家生物医学实验室，美国德克萨斯州路易斯维尔。
⁹贝勒免疫学研究所，美国德克萨斯州达拉斯。vip2021@med.cornell.edu。
¹⁰美国纽约州纽约市威尔康奈尔医学院Drukier儿童健康研究所。vip2021@med.cornell.edu。
¹¹美国纽约州纽约市威尔康奈尔医学院儿科。vip2021@med.cornell.edu。
¹²德克萨斯州苏格兰瑞特儿童医院，德克萨斯州达拉斯，美国。vip2021@med.cornell.edu。

^#贡献均等。

PMID： 30478422
预防性维修识别码： PMC6325012型
内政部： 10.1038/s41591-018-0254-9

摘要

了解自身抗体形成的机制将加速识别自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮（SLE））的治疗靶点¹.卵泡辅助性T细胞（T_FH公司细胞）长期以来与SLE发病机制有关。然而，SLE患者体内的一部分自身抗体没有突变，这支持了自身反应性B细胞也能在生发中心外分化²在这里，我们描述了CXCR5^-CXCR3型⁺程序性死亡1（PD1）^你好CD4细胞⁺辅助性T细胞群不同于T细胞_FH公司增殖性狼疮肾炎患者的SLE血液和肾小管间质区均出现细胞和扩张。这些细胞产生白细胞介素-10（IL-10），并通过琥珀酸的反向电子传递积累线粒体活性氧物种。此外，它们通过IL-10和琥珀酸提供独立于IL-21的B细胞帮助。启动原始CD4后，在体外产生类似细胞⁺含有浆细胞样树突状细胞的T细胞被氧化线粒体DNA激活，线粒体DNA是一种独特的干涉型toll样受体9配体³以该途径为靶点可能会阻碍SLE中滤泡外体液反应的启动和/或持续。

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**图1。Ox-mtDNA诱导一种独特的pDC表型。**
**a、，**用培养基、CpGB、CpGA或Ox-mtDNA活化24小时的pDCs的细胞因子谱（n=7个独立实验）。**b、，**pDC对CpGA或Ox-mtDNA的反应的基因表达谱（n=3个独立实验）。**c中，**Th0、CpA和Ox-mtDNA CD4的基因表达谱⁺T细胞（n=3个独立实验）。**d、 e（电子）**细胞因子谱(d日)和扩散(**e（电子）**)Th0、CpGA或Ox mtDNA CD4⁺用CD3/CD28重新激活T细胞（n=3个独立实验）。**f、克**CpGA或Ox mtDNA CD4产生MtROS⁺流式细胞术检测T细胞(**f、，**n=3个独立实验）或通过免疫荧光显微镜(克，三个独立实验中的一个代表）。比例尺=7μm。**小时，**CpGA或Ox-mtDNA CD4中的细胞内（左）和细胞外（右）琥珀酸水平⁺T细胞（n=5个独立实验）。显示的是平均值 ± s.e.m。；非参数单因素方差分析的统计分析(**a-e公司**)95%置信区间下的双尾非参数非配对t检验(**f、小时**).

**图2。牛mtDNA CD4⁺T细胞通过IL10和琥珀酸帮助B细胞。**
**a、，**IgD百分比⁻CD27型⁺和CD27⁺CD38型⁺与CpGA或Ox-mtDNA CD4共培养的B细胞⁺T细胞（n=3个独立实验）。还显示了具有代表性的流式细胞仪密度图。**b、，**CpGA或Ox mtDNA CD4上清液中的IgM和IgG水平⁺T细胞和幼稚B细胞共同培养（n=6个独立实验）。**c中，**纯化人B细胞亚群琥珀酸受体（SUCNR1）表达的免疫印迹分析（n=3个独立实验）。**日期：，**Ox mtDNA CD4上清液中的IgM和IgG水平⁺T细胞和幼稚B细胞在抗SUCRN1的存在下共同培养（n=3个独立实验）。**e、，**Ox mtDNA CD4共培养上清液中的IgM和IgG水平⁺在同种型对照或抗PD1抗体存在下产生的T细胞和幼稚的B细胞（n=3个独立实验）。所示为平均值 ± s.e.m。；非参数单因素方差分析的统计分析(b条)95%置信区间下的双尾非参数非配对t检验(**a、 d、e**).

**图3。内存CXCR5⁻CXCR3型⁺PD1（PD1）^你好CD4细胞⁺T细胞代表Ox mtDNA CD4的血液对应物⁺T细胞。**
**a、，**CXCR3的百分比⁻PD1（PD1）^你好、CXCR3⁺PD1（PD1）^你好和CXCR3⁺PD1（PD1）^低的CD4细胞⁺血液中的T细胞CD45RA⁻CXCR5系列⁻健康对照组（n=13）、SLE患者（n=27）或JDM患者（n=6）的隔间。**b-c，**IgG水平(**b、，**n=12个独立实验）和CD20/CD38表达(**c中，**n=4个独立实验），在与CXCR3共同培养的幼稚B细胞上⁻PD1（PD1）^你好CD4细胞⁺T细胞，CXCR3⁺PD1（PD1）^你好CD4细胞⁺T细胞，CXCR3⁺PD1（PD1）^低的CD4细胞⁺T细胞或Tfh细胞。**日期：，**分类CXCR3的细胞因子谱⁺PD1（PD1）^你好CD4细胞⁺T细胞和Tfh细胞（n=18个独立实验）。**e-f、，**琥珀酸盐(**e、，**n=12个独立实验）和mtROS(**f、，**n=CXCR3中的5个独立实验）水平⁺PD1（PD1）^你好CD4细胞⁺T细胞和Tfh细胞。克，CXCR3共培养上清液中的IgG水平⁺PD1（PD1）^你好CD4细胞⁺T细胞或Tfh细胞和幼稚B细胞（n=8个独立实验）。**小时，**顶部：CXCR3差异表达基因对应的RNA-seq数据的主成分分析（PCA）⁺PD1（PD1）^你好CD4细胞⁺T细胞和Tfh细胞（n=7个独立实验）。底部：每个群体上调基因的火山图（DESeq2，Wald检验，调整后的p值<0.05，倍数变化>2）。我，CXCR3差异表达转录物的热图⁺PD1（PD1）^你好CD4细胞⁺T细胞和Tfh细胞（n＝7个独立实验）。**j、，**顶部：ATAC-seq数据在CXCR3之间的差异可访问峰值的PCA⁺PD1（PD1）^你好CD4细胞⁺T细胞（n=4个独立实验）和Tfh细胞（n=2个独立试验）。底部：染色质位点具有不同的可及性。曲线图显示CXCR3中打开/关闭染色质峰的数量⁺PD1（PD1）^你好CD4细胞⁺T细胞与Tfh细胞相比（EdgeR，调整后p值<0.05，折叠变化>2）。所示为平均值 ± s.e.m。；非参数单因素方差分析的统计分析(**a-c；克**)95%置信区间下的双尾非参数非配对t检验(**d-f型**).

**图4。IL10号机组⁺干扰素γ⁺ROS公司⁺PD1（PD1）⁺CD4细胞⁺T细胞在PLN病变中积聚。**
**a、，**系统性红斑狼疮患者血液CXCR3频率的皮尔逊相关分析⁺PD1（PD1）^你好CD4细胞⁺T细胞和血清免疫球蛋白IgG和IgA水平（n=14个生物独立样本）。**b、，**代表性流式细胞术密度图（左）和CD19百分比⁺CD21型⁻CD11c公司⁺CD3中的B细胞⁻CD19编号⁺健康献血者（n=6）或SLE患者（n=25）血液中的细胞（右）。**c中，**血液CXCR3频率的皮尔逊相关分析⁺PD1（PD1）^你好CD4细胞⁺T细胞和ABC。**日期：，**CXCR3的百分比⁺PD1（PD1）^你好CD4细胞⁺患有II类肾炎（n=4个生物独立样本）、III/IV类（PLN；n=15个生物独立的样本）或无肾脏疾病（n=20个生物独立样品）的SLE患者血液中的T细胞。**e、，**IV类LN肾切片中CD3、IFNγ和IL10染色的代表性免疫荧光显微镜。CD3的百分比⁺干扰素γ⁺IL10号机组⁺；CD3（CD3）⁺干扰素γ⁺IL10号机组⁻和CD3⁺干扰素γ⁻IL10号机组⁺还显示了电池（n=10个III/IV级PLN样品；每个样品5 dHPF[数字高功率场]）。**f、，**IV类LN肾切片中CD3、Nytrotyrosine和IL10染色的代表性免疫荧光显微镜。CD3的百分比⁺IL10号机组⁺尼托酪氨酸⁺和CD3⁺IL10号机组⁻尼曲酪氨酸⁺也显示了电池（n=5个III/IV级PLN样品；每个样品4 dHPF）。克，IV类LN肾切片中CD3、IL10和CD20染色的代表性免疫荧光显微镜。CD3的百分比⁺IL10号机组⁺和CD3⁺IL10号机组⁻CD20附近的细胞⁺也显示了B电池（n=5个III/IV级PLN样品；每个样品4 dHPF）。比例尺=10μm。所示为平均值 ± s.e.m。；非参数单因素方差分析的统计分析(d日)和95%置信区间下的双尾非参数非配对t检验（Welch校正**b；f-g（胎龄）**).

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中的注释

A CD4⁺T细胞群在SLE中提供B细胞帮助。
Allison SJ公司。 Allison SJ公司。 Nat Rev风湿病。2019年2月；15（2）：63。doi:10.1038/s41584-018-0150-1。 Nat Rev风湿病。2019 PMID：30552381 没有可用的摘要。
线粒体DNA和T细胞之间的意外联系有助于系统性红斑狼疮。
皮塞茨基DS。皮塞茨基DS。 Rheum公司。2019年6月；78（6）：e59。doi:10.1136/annrheumdis-2019-215597。 Rheum公司。2019 PMID：31088799 没有可用的摘要。

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1. Tsokos GC系统性红斑狼疮。《新英格兰医学杂志》365，2110–2121（2011）。-公共医学
1. Tipton CM等人。急性系统性红斑狼疮中抗体分泌细胞群扩张的多样性、细胞起源和自身反应性。《国家免疫学》16，755–765（2015）。-项目管理咨询公司-公共医学
1. Caielli S等。中性粒细胞释放的氧化线粒体类核细胞驱动人类狼疮中I型干扰素的产生。《实验医学杂志》213697–713（2016）。-项目管理咨询公司-公共医学
1. Guiducci C等。自身核酸的TLR识别阻碍狼疮患者的糖皮质激素活性。《自然》465937-941（2010）。-项目管理咨询公司-公共医学
1. 意味着TK等。人类狼疮自身抗体-DNA复合物通过CD32和TLR9的协同作用激活DC。《临床投资杂志》115，407–417（2005）。-项目管理咨询公司-公共医学

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[3] Tipton CM等人。急性系统性红斑狼疮中抗体分泌细胞群扩张的多样性、细胞起源和自身反应性。《国家免疫学》16，755–765（2015）。-项目管理咨询公司-公共医学

[4] Tipton CM等人。急性系统性红斑狼疮中抗体分泌细胞群扩张的多样性、细胞起源和自身反应性。《国家免疫学》16，755–765（2015）。-项目管理咨询公司-公共医学

[5] Caielli S等。中性粒细胞释放的氧化线粒体类核细胞驱动人类狼疮中I型干扰素的产生。《实验医学杂志》213697–713（2016）。-项目管理咨询公司-公共医学

[6] Caielli S等。中性粒细胞释放的氧化线粒体类核细胞驱动人类狼疮中I型干扰素的产生。《实验医学杂志》213697–713（2016）。-项目管理咨询公司-公共医学

[7] Guiducci C等。自身核酸的TLR识别阻碍狼疮患者的糖皮质激素活性。《自然》465937-941（2010）。-项目管理咨询公司-公共医学

[8] Guiducci C等。自身核酸的TLR识别阻碍狼疮患者的糖皮质激素活性。《自然》465937-941（2010）。-项目管理咨询公司-公共医学

[9] 意味着TK等。人类狼疮自身抗体-DNA复合物通过CD32和TLR9的协同作用激活DC。《临床投资杂志》115，407–417（2005）。-项目管理咨询公司-公共医学

[10] 意味着TK等。人类狼疮自身抗体-DNA复合物通过CD32和TLR9的协同作用激活DC。《临床投资杂志》115，407–417（2005）。-项目管理咨询公司-公共医学

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