IL-2 augments the sorafenib-induced apoptosis in liver cancer by promoting mitochondrial fission and activating the JNK/TAZ pathway

doi:10.1186/s12935-018-0671-3

.2018年11月9日18:176。

doi:10.1186/s12935-018-0671-3。 2018年eCollection。

IL-2通过促进线粒体分裂和激活JNK/TAZ通路增强索拉非尼诱导的肝癌细胞凋亡

丁晓燕¹, 孙伟¹, 陈景龙¹

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内政部： 10.1186/s12935-018-0671-3

IL-2通过促进线粒体分裂和激活JNK/TAZ通路增强索拉非尼诱导的肝癌细胞凋亡

丁晓燕等。癌细胞国际. 2018.

.2018年11月9:18:176。

doi:10.1186/s12935-018-0671-3。 2018年eCollection。

作者

丁晓燕¹, 孙伟¹, 陈景龙¹

附属

¹首都医科大学北京地坛医院肿瘤中心，北京市朝阳区京顺东街8号，邮编100015。

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撤回说明：IL‑2通过促进线粒体分裂和激活JNK/TAZ通路，增强索拉非尼诱导的肝癌细胞凋亡。
丁X、孙W、陈杰。丁X等。《癌症细胞国际》2019年12月30日；19:358. doi:10.1186/s12935-019-1083-8。2019年eCollection。 2019年《癌症细胞国际》。采购管理信息：31892857 免费PMC文章。

摘要

背景：索拉非尼是用于治疗肝细胞癌（HCC）的标准靶向药物，但个体之间的治疗反应差异显著。最近，基于细胞因子的免疫治疗已成为抗癌斗争中的一个热门话题。本研究旨在探讨细胞因子IL-2是否能增强索拉非尼对肝癌的抗肿瘤作用。

方法：体外用索拉非尼和IL-2联合处理HepG2和Huh7细胞，通过MTT试验、TUNEL染色、LDH释放试验和western印迹分析细胞存活和死亡。通过ELISA、免疫荧光和免疫印迹法测定线粒体功能。通路阻滞剂用于确定JNK-TAZ通路在调节癌细胞表型中的作用。

结果：我们的数据表明，索拉非尼治疗增加了肝癌细胞凋亡率，抑制了细胞增殖，抑制了迁移反应，并且这些作用通过补充IL-2而增强。从机制上讲，IL-2和索拉非尼的联合通过下调线粒体呼吸蛋白而中断线粒体能量代谢。此外，IL-2和索拉非尼联合治疗促进了线粒体功能障碍，表现为线粒体电位降低、线粒体ROS生成增加、线粒体促凋亡因子泄漏增加以及线粒体死亡途径激活。分子研究表明，IL-2/sorafenib介导的线粒体功能障碍需要线粒体分裂。线粒体分裂由索拉非尼触发，并通过补充IL-2而大幅放大。最后，我们发现IL-2/sorafenib通过JNK-TAZ途径调节线粒体分裂；阻断JNK-TAZ通路可消除L-2/索拉非尼对癌症生存、生长和迁移的抑制作用。

结论：总之，这些数据强烈表明，额外补充IL-2可通过促进JNK-TAZ线粒体裂变轴增强索拉非尼的抗肿瘤活性。这一发现将为通过优化基于索拉非尼的治疗来控制HCC进展的新治疗模式铺平道路。

关键词：IL-2；JNK-TAZ通路；肝癌；线粒体分裂；索拉菲尼布。

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数字

图1
IL-2治疗增强了索拉非尼的促凋亡作用。一,b条通过MTT法测定HepG2细胞和Huh7细胞的细胞活力。在5μM索拉非尼存在下添加不同剂量的IL-2。**c（c）**,d日通过HepG2细胞和Huh7细胞中的LDH释放测定来评估细胞死亡。在5μM索拉非尼存在下添加不同剂量的IL-2。**e（电子）**–克采用TUNEL法观察细胞凋亡率。在5μM索拉非尼存在下进行IL-2（5 ng/ml）治疗。小时,我在HepG2细胞和Huh7细胞中测定Caspase-3活性。在5μM索拉非尼存在下进行IL-2（5ng/ml）治疗*P（P）<0.05与对照组；^#P（P）<0.05 vs.索拉非尼组。*Cont（续）*控制

图2
在索拉非尼存在下，IL-2进一步抑制细胞迁移和增殖。一–**c（c）**用EdU分析观察增殖细胞。记录EdU阳性细胞的数量。d日–j个蛋白质印迹分析与细胞增殖相关。在5μM索拉非尼存在下进行IL-2（5 ng/ml）治疗。k个–米采用跨阱分析法测定IL-2和索拉非尼联合治疗对细胞迁移的影响。n个–第页通过western blotting分析与细胞迁移相关的蛋白质。在5μM索拉非尼存在下进行IL-2（5 ng/ml）治疗*P（P）<0.05与对照组；^#P（P）<0.05 vs.索拉非尼组。*Cont（续）*控制

图3
IL-2和索拉非尼联合治疗抑制线粒体能量代谢。一在接受IL-2和索拉非尼联合治疗的HepG2细胞中测量ATP生成。b条–**e（电子）**通过western blotting分析HepG2细胞线粒体呼吸蛋白。在5μM索拉非尼存在下进行IL-2（5 ng/ml）治疗。**（f）**,克JC-1染色检测线粒体电位。表明线粒体电位正常的红色荧光在线粒体电位降低后转化为绿色荧光。小时,我对HepG2细胞培养基中剩余的葡萄糖和产生的LDH进行分析。在5μM索拉非尼存在下进行IL-2（5 ng/ml）治疗*P（P）<0.05与对照组；^#P（P）<0.05 vs.索拉非尼组。*Cont（续）*控制

图4
在索拉非尼存在下，IL-2激活线粒体凋亡途径。一,b条HepG2细胞中检测到线粒体ROS生成。在5μM索拉非尼存在下进行IL-2（5 ng/ml）治疗。**c（c）**–**e（电子）**通过ELISA法测定IL-2和索拉非尼联合处理下HepG2细胞中的抗氧化剂。**（f）**分析mPTP开放率以确定线粒体损伤。在5μM索拉非尼存在下进行IL-2（5 ng/ml）治疗。克,小时免疫荧光观察细胞色素c释放。我–o个western blotting分析线粒体凋亡蛋白。索拉非尼介导的凋亡蛋白的上调通过IL-2治疗进一步增强*P（P）<0.05与对照组；^#P（P）<0.05 vs.索拉非尼组。*Cont（续）*控制

图5
IL-2增强索拉非尼引发的线粒体分裂。一–**（f）**蛋白质印迹法用于分析与线粒体融合和线粒体分裂相关的蛋白质。Drp1、Fis1和Mff是参与线粒体分裂的因素。相反，线粒体融合受Mfn1和Opa1调节。IL-2和索拉非尼联合治疗升高线粒体裂变蛋白并抑制线粒体融合因子。克,小时使用Tom20抗体通过免疫荧光观察线粒体分裂。然后测量HepG2细胞线粒体的平均长度*P（P）<0.05与对照组；^#P（P）<0.05 vs.索拉非尼组。*Cont（续）*控制

图6
IL-2和索拉非尼联合治疗通过JNK-TAZ途径调节线粒体分裂。一–**c（c）**通过western blotting检测JNK磷酸化和TAZ表达。JNK抑制剂SP600125用于抑制JNK-TAZ通路的活性。d日,**e（电子）**通过免疫荧光观察线粒体分裂，并记录线粒体的平均长度。**（f）**–小时通过免疫荧光监测IL-2和索拉非尼联合治疗对JNK-TAZ通路和线粒体分裂的调节作用。IL-2和索拉非尼联合治疗促进了JNK磷酸化的上调，同时伴随着线粒体分裂因子Drp1的增加*P（P）<0.05与对照组；^@P（P）<0.05 vs.IL-2+索拉非尼组。*Cont（续）*控制

图7
IL-2/索拉非尼联合治疗通过JNK-TAZ途径也可调节细胞迁移和增殖。一–**c（c）**细胞增殖相关因子的免疫荧光分析。IL-2/索拉非尼联合治疗可提高CDK4和细胞周期蛋白D1的表达，而JNK-TAZ通路抑制剂SP600125可抑制这两种蛋白的表达。d日,**e（电子）**进行EdU分析以量化细胞增殖。记录EdU阳性细胞的数量。**（f）**–小时通过蛋白质印迹法测量细胞迁移因子如CXCR4和CXCR7*P（P）<0.05与对照组；^@P（P）<0.05 vs.IL-2+索拉非尼组。*Cont（续）*控制

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