Matrine attenuates endoplasmic reticulum stress and mitochondrion dysfunction in nonalcoholic fatty liver disease by regulating SERCA pathway

doi:10.1186/s12967-018-1685-2

.2018年11月20日；16(1):319.

doi:10.1186/s12967-018-1685-2。

苦参碱通过调节SERCA通路减轻非酒精性脂肪性肝病内质网应激和线粒体功能障碍

高晓波¹, 顺国¹, 宋章¹, 刘安¹, 雷氏², 张燕（音译）^三

附属公司

¹空军医科大学第二附属医院药学系，569 N。中国西安市新四路，邮编710038。
²空军医科大学第二附属医院药学系，569 N。中国西安市新四路，邮编710038。shilei1860@126.com。
^三空军医科大学第二附属医院药学系，569 N。中国西安市新四路，邮编710038。zhangyan1860@126.com。

PMID： 30458883
预防性维修识别码：项目经理6245862
内政部： 10.1186/s12967-018-1685-2

苦参碱通过调节SERCA通路减轻非酒精性脂肪性肝病内质网应激和线粒体功能障碍

高晓波等。转化医学杂志. 2018.

.2018年11月20日；16(1):319.

doi:10.1186/s12967-018-1685-2。

作者

高晓波¹, 顺国¹, 宋章¹, 刘安¹, 雷氏², 张燕（音译）^三

附属公司

¹空军医科大学第二附属医院药学系，569 N。中国西安市新四路，邮编710038。
²空军医科大学第二附属医院药学系，569 N。中国西安市新四路710038号。shilei1860@126.com。
^三空军医科大学第二附属医院药学系，569 N。中国西安市新四路，邮编710038。zhangyan1860@126.com。

PMID： 30458883
预防性维修识别码：项目经理6245862
内政部： 10.1186/s12967-018-1685-2

勘误表in

更正：苦参碱通过调节SERCA通路减轻非酒精性脂肪性肝病的内质网应激和线粒体功能障碍。
高X，郭S，张S，刘A，石磊，张勇。 Gao X等。《运输医学杂志》2019年8月21日；17(1):277. doi:10.1186/s12967-019-220-2。《运输医学杂志》2019年。 PMID：31434567 免费PMC文章。

摘要

背景：内质网应激可促进脂质代谢紊乱和脂肪性肝炎，是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的发病机制之一。钙（Ca²⁺)体内平衡被认为在内质网应激中起着关键作用。苦参碱（Mat）已用于治疗乙型肝炎，但其对NAFLD的影响尚不清楚，以往文献中对内质网应激的调节尚无统一的观点。

方法：在高脂饮食或蛋氨酸-胆碱缺乏饮食诱导的C57BL/6J小鼠模型和棕榈酸（PA）诱导的L02人肝细胞模型中研究其药理作用。采用钙荧光实验、计算机虚拟对接分析和生化分析等方法对Mat基因座进行了鉴定。

结果：结果表明，Mat处理的小鼠比车辆处理的小鼠对肝脏脂肪变性具有更强的抵抗力，Mat显著降低了肝脏炎症和脂质过氧化物。Mat的有益作用与抑制内质网应激和恢复线粒体功能障碍有关。此外，Mat还降低了PA诱导的脂质积累、内质网应激和胞浆钙水平（[Ca²⁺]_c（c）)低、中剂量组肝细胞系。然而，高剂量Mat在细胞模型中没有显示出令人满意的结果。钙荧光实验表明Mat能够调节[Ca²⁺]_c（c）。通过计算虚拟对接分析和生化分析，Mat显示会影响[Ca²⁺]_c（c）通过直接抑制SERCA。

结论：结果表明，不同剂量Mat对内质网的双向调节是基于对SERCA的抑制。此外，该结果还为Mat作为NAFLD/NASH的潜在治疗策略提供了理论依据。

关键词：钙稳态；内质网应激；苦参碱；线粒体功能障碍；非酒精性脂肪肝。

PubMed免责声明

数字

图1
苦参碱（Mat）改善HFD小鼠的体重和脂质代谢紊乱（n = 每种情况10只动物）。一体重，b条血清总胆固醇（TC）水平。**c（c）**血清甘油三酯（TG）水平。d日HFD小鼠肝脏HE染色（×200）和油红O染色（×200。**e（电子）**肝脏中脂肪生成蛋白（SREBP1c、FAS和ACC）的表达。高频驱动 + Mat组（L、M、H）分别代表高脂肪饮食和Mat 0.5 mg/kg、2.5 mg/kg和10 mg/kg。*P < 0.05和**P < 0.01

图2
Mat减轻MCD小鼠内质网应激和炎症反应（n = 每种情况10只动物）。一MCD小鼠肝脏HE染色（×200）和油红O染色（×200。b条血清ALT和AST水平（肝损伤标志物）。**c（c）**血清TNF-α、IL-6和IL-10（炎症因子）水平。d日肝中内质网应激信号蛋白表达的蛋白质印迹分析：p-PERK、p-IRE1、PERK、IRE1、ATF6、GRP78和CHOP*P（P） < 0.05和**P < 0.01

图3
Mat对棕榈酸（PA）诱导L02细胞脂质代谢的影响。用PA（500μM）或PA（500µM）和Mat（200、400、800μM）联合处理L02细胞12 h。一L02细胞油红O染色（×400）。b条L02细胞中SREBP1c、FAS和ACC表达的Western blot分析（脂肪生成蛋白）。PA公司 + Mat基团（L，H）分别表示PA（500μM）与Mat 200μM和800μM的组合*P（P） < 0.05和**P < 0.01

图4
Mat对PA诱导L02细胞内质网应激的影响。用PA（500μM）或PA（500µM）和Mat（200、400、800μM）联合处理L02细胞12 h。一L02细胞中内质网应激信号蛋白表达的蛋白质印迹分析：p-PERK、p-IRE1、PERK、IRE1、ATF6、GRP78和CHOP。PA公司 + Mat基团（L，H）分别表示PA（500μM）与Mat 200μM和800μM的组合。b条ATF6、GRP78和CHOP的ER组织化学（×400）*P（P） < 0.05和**P < 0.01

图5
Mat对PA诱导L02细胞线粒体活化、ROS生成和凋亡的影响。用PA（500μM）、Mat（200、400、800μM）或PA（500微米）和Mat（200400、800微米）的组合处理L02细胞12小时。一线粒体膜电位（MMP）成像（×400）。b条JC-1荧光和**c（c）**荧光分光光度计检测DCF荧光*P（P） < 0.05和**P < 0.01与对照，^#P（P） < 0.05和^##P（P） < 0.01与PA。d日ROS成像（×400）。**e（电子）**流式细胞术检测细胞凋亡。**（f）**L02细胞中裂解caspase 3、p–c-jun和NF-κB的表达*P（P） < 0.05和**P < 0.01

图6
Mat对胞浆Ca的影响²⁺L02细胞中的水平。在长期的实验中(一和b条)用PA（500μM）、Mat（200、400、800μM）或PA（500微米）与Mat（200400、800微米）联合处理L02细胞12小时。然后用Fura-3AM荧光指示剂孵育细胞，并用荧光分光光度计进行测定。一PA和Mat组合的荧光。b条Mat的荧光单独孵育*P（P） < 0.05和**P < 0.01. 在瞬时刺激实验中(**c（c）**——小时)L02细胞用Fura-3AM荧光指示剂孵育，然后用2-APB（20μM）、Tg（5μM）和Mat（200、400、800μM）处理。**c（c）**席诱导速溶钙²⁺释放L02细胞。加利福尼亚州²⁺曲线表示三个独立实验的平均值。d日Mat和Tg（SERCA抑制剂）的联合添加。**e（电子）**Mat或Tg引起的Ca减少²⁺用2-APB（IP）预处理释放_三R抑制剂）10分钟。**（f）**Mat和2-APB的共同添加。克加利福尼亚州²⁺载药、Tg或Mat预处理10分钟后，2-APB诱导的曲线。小时降低基质诱导钙²⁺用Tg或2-APB预处理12小时后释放

图7
Mat通过SERCA途径调节钙稳态。一SERCA1a或SERCA2与Mat的计算对接（用黄色表示）。CPA（用灰色表示）和Tg（用紫色表示）。在SERCA活性测试中(b条和**c（c）**)用PA（500μM）、Mat（200、400、800μM）或PA（500微米）与Mat（200400、800微米）联合处理L02细胞12小时。b条PA和Mat组合的SERCA活性。**c（c）**Mat的SERCA活性单独孵育*P（P） < 0.05和**P < 0.01

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