Loss of Integrin αvβ8 in Murine Hepatocytes Accelerates Liver Regeneration

doi:10.1016/j.ajpath.2018.10.007

.2019年2月；189(2):258-271.

doi:10.1016/j.ajpath.2018.10.007。 Epub 2018年11月16日。

小鼠肝细胞整合素αvβ8的缺失促进肝再生

附属公司

¹英国爱丁堡大学女王医学研究所炎症研究中心。
²加利福尼亚大学医学系肺生物中心，加利福尼亚州旧金山市。
^三英国爱丁堡皇家医院爱丁堡大学苏格兰肝移植科肝病学系。
⁴加利福尼亚大学病理学系，加利福尼亚州旧金山。
⁵加利福尼亚大学医学系肝脏中心，加利福尼亚州旧金山市。
⁶英国爱丁堡大学女王医学研究所炎症研究中心；英国布里斯托尔大学参议院。
⁷英国爱丁堡大学女王医学研究所炎症研究中心；加利福尼亚大学医学系肺生物中心，加利福尼亚州旧金山市。电子地址：neil.henderson@ed.ac.uk。

PMID： 30448409
预防性维修识别码： PMC6360354型
内政部： 2016年10月10日/j.ajpath.2018.10.007

小鼠肝细胞整合素αvβ8的缺失促进肝再生

斯蒂芬·N·格林哈尔等人。美国病理学杂志. 2019年2月.

.2019年2月；189(2):258-271.

doi:10.1016/j.ajpath.2018.10.007。 Epub 2018年11月16日。

附属公司

¹英国爱丁堡大学女王医学研究所炎症研究中心。
²加利福尼亚大学医学系肺生物中心，加利福尼亚州旧金山市。
^三英国爱丁堡皇家医院爱丁堡大学苏格兰肝移植科肝病学系。
⁴加利福尼亚大学病理学系，加利福尼亚州旧金山。
⁵加州大学旧金山分校医学系肝脏中心。
⁶英国爱丁堡大学女王医学研究所炎症研究中心；英国布里斯托尔大学参议院。
⁷英国爱丁堡大学女王医学研究所炎症研究中心；加利福尼亚大学医学系肺生物中心，加利福尼亚州旧金山市。电子地址：neil.henderson@ed.ac.uk。

PMID： 30448409
预防性维修识别码： PMC6360354型
内政部： 2016年10月10日/j.ajpath.2018.10.007

摘要

最近对小鼠的命运图研究提供了大量证据，证明成熟的成年肝细胞是肝损伤后新肝细胞的主要来源。在其他系统中，整合素αvβ8在激活转化生长因子（TGF）-β（一种有效的肝细胞增殖抑制剂）方面发挥着重要作用。我们假设肝细胞整合素αvβ8的缺失会增加肝细胞增殖并加速损伤后的肝再生。使用Itgb8^{flox/flox公司};Alb-Cre小鼠耗尽肝细胞αvβ8，肝部分切除后，肝细胞增殖和肝体重比在Itgb8中显著增加^{flox/flox公司};Alb-Cre小鼠与对照小鼠的比较。通过实时定量PCR阵列评估TGF-β信号通路，在体外对肝细胞αvβ8进行抗体介导的阻断，支持了整合素αvβ8-抑制改变肝细胞TGF-。一种二乙基亚硝胺诱导的肝细胞癌模型用于检测这种促增殖表型可能致癌的可能性，结果显示Itgb8与Itgb7之间的肿瘤数量或大小没有差异^{flox/flox公司};Alb-Cre和对照小鼠。健康和损伤的人肝脏中整合素αvβ8的免疫组织化学研究表明，人肝细胞表达整合素a vβ8。小鼠肝部分切除术后肝细胞整合素αvβ8的耗竭导致肝细胞增殖增加和肝再生加快。这些数据表明，以整合素αvβ8为靶点可能是一种有希望的治疗策略，可以促进多种肝病患者的肝再生。

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数字

图1
肝细胞整合素αvβ8的遗传缺失加速了肝脏再生。答：实时定量PCRItgb8号机组从对照组和对照组分离的肝细胞中的表达*Itgb8号机组*^{flox/flox公司}*;Alb-Cre公司*（β8-AlbCre）小鼠。**B类：**5-溴-2′-脱氧尿苷（BrdU）的定量⁺部分肝切除后对照组和β8-AlbCre小鼠的肝细胞核。**抄送：**部分肝切除术后0和48小时，对照组和β8-AlbCre小鼠肝脏切片的BrdU免疫染色的代表性图像。D类和**电子邮箱：**肝细胞有丝分裂定量(D类)以及肝脏与体重的比例(E类)对照组和β8-AlbCre小鼠在部分肝切除后。**传真：**未受伤对照组和β8-AlbCre小鼠的血清生化[总胆红素、丙氨酸转氨酶（ALT）、碱性磷酸酶（ALP）、白蛋白]。**G公司**和高：F4/80（Kupffer细胞；**G公司**)血小板衍生生长因子受体（PDGFR）β（肝星状细胞）；**H（H）**)未受损对照组和β8-AlbCre小鼠肝组织的免疫染色。数据表示为平均值±SEM。n个=3对照组和β8-AlbCre小鼠(A类)；n个=每个时间点3至6只对照组和β8-AlbCre小鼠(B类–E类)；n个=6只对照组和β8-AlbCre小鼠(F类–**H（H）**).^∗对 < 0.05,^∗∗对<0.01，以及^∗∗∗∗对 < 0.0001. 比例尺：100μm(C类和**G公司**).

图2
部分肝切除术后肝细胞整合素αvβ8的耗竭并没有改变炎症表型。A类–**抄送：**F4/80（Kupffer细胞；A类)GR1（中性粒细胞；B类)血小板衍生生长因子受体（PDGFR）β（肝星状细胞）；C类)对照组和对照组肝组织的免疫染色*Itgb8号机组*^{flox/flox公司}*;Alb-Cre公司*（β8-AlbCre）小鼠在部分肝切除术后48小时。**医生：**5-溴-2′-脱氧尿苷（BrdU）的定量⁺对照组和对照组肝组织的肝细胞核和BrdU免疫染色的代表性图像*Itgb8号机组*^{flox/flox公司}*;Pdgfrb-Cre公司*（β8-PdgfrbCre）小鼠在部分肝切除术后48小时。数据表示为平均值±SEM。n个=5个对照组和β8-AlbCre小鼠(A类–C类)；n个=4和8对照组和β8-PdgfrbCre小鼠(D类). 比例尺=100μm。

图3
肝细胞整合素αvβ8缺失促再生作用的介导机制研究。A类和**B类：**细胞周期基因的全肝表达*Ccna2号机组*(A类)和*抄送1*(B类)从控制和*Itgb8号机组*^{flox/flox公司}*;Alb-Cre公司*部分肝切除后的（β8-AlbCre）小鼠。**抄送：**采用比色细胞外基质粘附试验对来自对照组和β8-AlbCre小鼠的分离肝细胞进行测试。**医生：**全肝表达*Itgb8号机组*肝部分切除术后。**电子邮箱：**测试β8整合素亚单位阻断抗体对转化生长因子-β反应基因的肝细胞表达的影响的实验设计示意图。**传真：**实时定量PCR（qPCR）阵列中的基因折叠调节，与β8整合素亚基阻断抗体培养后肝细胞表达的可检测变化。**德国：**用β8整合素亚单位阻断抗体或对照抗体在培养基（对照）中培养48小时，并添加表皮生长因子（EGF）或肝细胞生长因子（HGF）或两者兼而有之的原代肝细胞增殖。数据表示为平均值±SEM。n个=每个时间点4-6只对照组和β8-AlbCre小鼠(A类和B类)；n个=4个对照组和β8-AlbCre小鼠(C类)；n个=每个时间点3到6只老鼠(D类)；n个=3只小鼠(F类和**G公司**). 牛血清白蛋白；胶原。

图4
对照组和对照组全肝（未受损和部分肝切除术后24小时）的微阵列分析*Itgb8号机组*^{flox/flox公司}*;Alb-Cre公司*（β8-AlbCre）小鼠。答：β8-AlbCre和对照小鼠部分肝切除后表达发生显著变化的转录物数量总结。B类和**抄送：**前10个基因本体（GO）术语富含那些上调的基因(B类)或下调(C类)仅限于部分肝切除后的β8-AlbCre小鼠。n个=每组每时间点4只对照和β8-AlbCre小鼠。

图5
小鼠肝细胞整合素αvβ8的耗竭不会增加肝细胞癌（HCC），而人类肝细胞在急慢性肝病中表达整合素β8。答：肝癌小鼠模型示意图。**B类：**来自对照组和*Itgb8号机组*^弗洛克斯*;Alb-Cre公司*收获时的（β8-AlbCre）小鼠。C类和**医生：**肿瘤数量的量化(C类)和肿瘤的中等大小(D类)在40周时在对照和β8-AlbCre小鼠中(**水平钢筋**表示平均值）。**电子邮箱：**未受损人类肝组织、过量服用醋氨酚后或肝硬化中β8整合素亚单位免疫染色的典型低倍和高倍图像。n个=16和14对照组和β8-AlbCre小鼠(C类和D类)；n个=5个未受伤的人体肝组织样本(E类)；n个=5份对乙酰氨基酚过量样品(E类)；n个=6份肝硬化样本(E类). 比例尺：250μm(顶行;E类); 100微米(**最下面一行**;E类). DEN=二乙基亚硝胺。

**补充图S1**
部分肝切除术后肝细胞整合素αvβ8的缺失并没有增加肝细胞的凋亡。对照组和对照组肝组织裂解caspase-3免疫染色的代表性图像*Itgb8号机组*^{flox/flox公司}*;Alb-Cre公司*（β8-AlbCre）小鼠在部分肝切除术后5天（上部）。还显示了小鼠胚胎组织的阳性和阴性染色对照（下图）。n个=5个对照组和β8-AlbCre小鼠。比例尺=50μm。

**补充图S2**
肝细胞整合素αvβ8的缺失不会改变肝脏结构。健康对照组和对照组肝组织苏木精和伊红染色的代表性图像*Itgb8号机组*^{flox/flox公司}*;Alb-Cre公司*（β8-AlbCre）小鼠。比例尺：250μm(顶行); 100微米**（最下面一行**).

**补充图S3**
肝细胞整合素αvβ8缺失和部分肝切除术后肝细胞周期基因的评估。A类–**医生：**全肝表达*抄送1*(A类),*抄送1*(B类),*Cdkn1a型*(C类)、和*Cdkn1b型*(D类)从控制和*Itgb8号机组*^{flox/flox公司}*;Alb-Cre公司*部分肝切除后的（β8-AlbCre）小鼠。数据表示为平均值±SEM。n个=每个时间点4-6只对照组和β8-AlbCre小鼠。

**补充图S4**
肝细胞分离物的治疗*Itgb8号机组*^{flox/flox公司}*;Alb-Cre公司*具有β8整合素亚单位阻断抗体的小鼠没有改变*小块地*表达式。数据表示为平均值±SEM。n个=3β8-AlbCre小鼠。

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1. Yanger K.、Knigin D.、Zong Y.、Maggs L.、Gu G.、Akiyama H.、Pikarsky E.、Stanger B.Z。成人肝细胞是通过自我复制而非干细胞分化产生的。细胞干细胞。2014;15:340–349.-项目管理咨询公司-公共医学
1. Dooley S.，10 Dijke P.TGF-β在肝脏疾病进展中的作用。《细胞组织研究》，2012年；347:245–256.-项目管理咨询公司-公共医学
1. Han C.、Bowen W.C.、Li G.、Demetris A.J.、Michalopoulos G.K.、Wu T.细胞溶胶磷脂酶A2alpha和过氧化物酶体增殖物激活受体γ信号通路抵消转化生长因子β介导的对原代和转化肝细胞生长的抑制。肝病学。2010;52:644–655.-项目管理咨询公司-公共医学
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