TROP2 promotes the proliferation and metastasis of glioblastoma cells by activating the JAK2/STAT3 signaling pathway

doi:10.3892/or.2018.6859

.2019年2月；41(2):753-764.

doi:10.3892/或.2018.6859。 Epub 2018年11月9日。

TROP2通过激活JAK2/STAT3信号通路促进胶质母细胞瘤细胞的增殖和转移

侯建兵¹, 吕爱玲¹, 青登¹, 张广辉¹, 胡晓松¹, 崔红娟¹

附属机构

采购管理信息： 30431125
PMCID公司：项目经理6312989
内政部： 10.3892/或2018.6859

TROP2通过激活JAK2/STAT3信号通路促进胶质母细胞瘤细胞的增殖和转移

侯建兵等。及国际医学权威期刊. 2019年2月.

.2019年2月；41(2):753-764.

doi:10.3892/或.2018.6859。 Epub 2018年11月9日。

作者

侯建兵¹, 吕爱玲¹, Qing Deng（邓青）¹, 张广辉¹, 胡晓松¹, 崔红娟¹

附属

¹西南大学家蚕基因组生物学国家重点实验室细胞生物学实验室，重庆400716。

采购管理信息： 30431125
PMCID公司：项目经理6312989
内政部： 10.3892/或2018.6859

摘要

滋养层细胞表面抗原2（Trophoblast cell surface antigen 2，TROP2）是一种单跨膜结构域蛋白，在各种类型的人类肿瘤中经常高表达。然而，TROP2在胶质母细胞瘤中的生物学功能和分子机制尚未完全阐明，尤其是与胶质母细胞癌细胞的增殖和转移有关。在本研究中，通过免疫组织化学分析和蛋白质印迹分析表明，TROP2在胶质母细胞瘤组织和胶质母细胞瘤细胞系中的表达增加。TROP2高表达与胶质母细胞瘤患者的不良生存率显著相关。MTT法、BrdU掺入法、流式细胞术和Transwell法检测表明，TROP2在胶质母细胞瘤细胞中的敲除可抑制细胞增殖和转移。我们发现，TROP2‑敲低对胶质母细胞瘤细胞的影响与抑制JAK2和STAT3磷酸化以及降低STAT3靶基因的转录有关。此外，通过WP1066阻断JAK2/STAT3信号的激活可以抵消TROP2过度表达的影响。此外，外源性IL‑6作为JAK2/STAT3信号的有效激活剂，能够拯救TROP2‑沉默的胶质母细胞瘤细胞中JAK2和STAT3的磷酸化，并调节这些细胞的表型变化。因此，我们揭示了TROP2激活JAK2/STAT3通路促进胶质母细胞瘤细胞生长和转移的新机制。这些数据揭示了TROP2在胶质母细胞瘤中的作用，并表明TROP2是一种有希望的胶质母细胞癌患者的生物标记物和治疗靶点。

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数字

**图1。**
TROP2在人类胶质母细胞瘤中上调，是胶质母细胞癌患者的预后指标。（A）人类胶质母细胞瘤（右）和邻近正常脑组织（左）中TROP2表达的代表性免疫组织化学分析。（B） 8对胶质母细胞瘤和正常脑组织样本中TROP2表达的免疫组织化学分析，P<0.001。（C） Western blot分析检测TROP2在人类正常星形胶质细胞（SVGP12）、四种胶质母细胞瘤细胞系（A172、LN-229、U-87 MG和U-118 MG）、正常脑组织和胶质母细胞癌组织中的表达。（D和E）Kaplan-Meier使用来自肿瘤胶质瘤-川口-50数据库和肿瘤胶质瘤-French-284数据库的数据进行无进展生存率分析，并显示对数秩检验P值。滋养层细胞表面抗原2。

**图2。**
TROP2促进胶质母细胞瘤细胞的迁移和侵袭。（A） PCR检测TROP2基因敲除的U-87 MG和LN-229细胞株及阴性对照中TROP2 mRNA的表达。GAPDH起内源性控制作用。（B） western blot分析检测TROP2基因敲除的U-87 MG和LN-229细胞株及阴性对照组中TROP2蛋白的表达。GAPDH用作装载控制。（C）在TROP2敲低的U-87 MG和LN-229细胞及阴性对照中进行迁移和（D）侵袭试验。所有数据显示为平均值±SD**P＜0.01，***P＜0.001。所有P值均基于对照组与治疗组。滋养层细胞表面抗原2。

**图3。**
TROP2增强胶质母细胞瘤细胞的增殖和生存能力。（A） MTT法检测胶质母细胞瘤细胞增殖。（B）采用BrdU掺入法检测S期细胞百分比。（C）流式细胞术分析U-87 MG和LN-229细胞系的细胞周期分布。（D） U-87 MG和LN-229细胞系隧道分析的代表性图像。所有数据显示为平均值±SD*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。所有P值均基于对照组与治疗组。滋养层细胞表面抗原2。

**图4。**
TROP2促进胶质母细胞瘤细胞的自我更新和肿瘤生长*在体外*和体内（A）TROP2对TROP2敲低的U-87 MG和LN-229细胞中菌落形成的影响。（B）在U-87 MG和LN-229细胞中TROP2基因敲除后进行异种移植分析。采用双尾Student t检验分析异种移植瘤的大小和重量，并指示P值。（C）用双尾Student t检验分析异种移植瘤的生长曲线，并指示P值。所有数据显示为平均值±SD*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。所有P值均基于对照组与治疗组。滋养层细胞表面抗原2。

**图5。**
TROP2通过促进JAK2/STAT3通路的激活而介导致癌效应。（A） TROP2-敲低或对照U-87 MG细胞和LN-229细胞中STAT3靶基因的相对mRNA表达。转录水平按照GAPDH标准化。JAK2的（B和C）蛋白质印迹分析^{泰尔1007/1008}，总计JAK2，STAT3^泰尔705TROP2诱导的U-87 MG和LN-229细胞及异种移植瘤中的总STAT3、CCND1、survivin、MMP2和VEGF水平，GAPDH作为负荷对照。（D）患者GBM样本中TROP2、p-JAK2和p-STAT3的代表性IHC染色。所有数据显示为平均值±SD**P＜0.01，***P＜0.001。所有P值均基于对照组与治疗组。滋养层细胞表面抗原2；GBM，胶质母细胞瘤。

**图6。**
WP1066阻断JAK2/STAT3信号的激活可抵消TROP2过度表达的影响。（A和B）进行迁移和侵袭实验，以表征WP1066对过度表达TROP2的U-87 MG和LN-229细胞迁移和侵袭的抑制作用。（C）采用MTT法研究WP1066对TROP2过度表达细胞增殖的抑制作用。（D） TROP2、JAK2蛋白表达水平^{泰尔1007/1008}、JAK2、STAT3^泰尔705、STAT3、CCND1、survivin、MMP2和VEGF通过蛋白质印迹分析。所有数据显示为平均值±SD**P<0.01，***P<0.001。所有P值均基于对照组与治疗组。滋养层细胞表面抗原2。

**图7。**
外源性IL-6逆转TROP2-silenced胶质母细胞瘤细胞的表型变化。（A） JAK2的Western blot分析^{泰尔1007/1008}，总计JAK2，STAT3^泰尔705以及在有或没有IL-6暴露的对照细胞和TROP2敲低细胞中的总STAT3水平。GAPDH被用作负荷控制。（B和C）在有或无IL-6暴露的对照细胞和TROP2敲除细胞中进行迁移和侵袭分析的数据鉴定。（D）采用MTT法检测对照细胞和TROP2敲除细胞在有或无IL-6暴露的情况下的细胞活力。（E）有或无IL-6暴露的对照细胞和TROP2敲除细胞集落形成分析的代表性图像。所有数据显示为平均值±SD*P<0.05，**P<0.01。所有P值均基于对照组与治疗组。IL-6、IL-6；滋养层细胞表面抗原2。

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