Long non-coding RNA HOTAIR mediates the switching of histone H3 lysine 27 acetylation to methylation to promote epithelial-to-mesenchymal transition in gastric cancer

doi:10.3892/ijo.2018.4625

.2019年1月；54(1):77-86.

doi:10.3892/ijo.2018.4625。 Epub 2018年11月5日。

长非编码RNA HOTAIR介导组蛋白H3赖氨酸27乙酰化转变为甲基化促进胃癌上皮细胞向间质细胞转化

岳松¹, 王瑞（Rui Wang）², 李伟², 西刘³, 王云飞⁴, Qi-Xue Wang（王琦雪）⁴, 张庆余²

附属公司

¹天津医科大学肿瘤研究所和医院第一期临床试验科，中国天津300000。
²天津医科大学总医院消化内科，中国天津300052。
³天津南开医院消化科，中国天津300000。
⁴天津医科大学总医院神经外科，中国天津300052。

PMID： 30431069
预防性维修识别码： PMC6254860型
内政部： 10.3892/ijo.2018.4625

长非编码RNA HOTAIR介导组蛋白H3赖氨酸27乙酰化转变为甲基化促进胃癌上皮细胞向间充质细胞转化

岳松等。国际癌症杂志. 2019年1月.

.2019年1月；54(1):77-86.

doi:10.3892/ijo.2018.4625。 Epub 2018年11月5日。

作者

岳松¹, 王瑞（Rui Wang）², 李伟², 西刘³, 王云飞⁴, Qi-Xue Wang（王琦雪）⁴, 张庆余²

附属公司

¹天津医科大学肿瘤研究所和医院第一期临床试验科，中国天津300000。
²天津医科大学总医院消化科，天津300052，中国。
³天津南开医院消化科，中国天津300000。
⁴天津医科大学总医院神经外科，中国天津300052。

PMID： 30431069
预防性维修识别码： PMC6254860型
内政部： 10.3892/ijo.2018.4625

摘要

HOX转录反义基因间RNA（HOTAIR）是一种众所周知的长链非编码RNA，在上皮细胞向间充质细胞转化（EMT）的调控中起着重要作用。在本研究中，我们提出了一种新的机制，HOTAIR通过将组蛋白H3赖氨酸27乙酰化转换为E‑钙粘蛋白启动子的甲基化来促进EMT，从而诱导E‑钙粘蛋白的转录抑制。HOTAIR招募多梳抑制复合物2（PRC2）来催化H3K27me3；然而，HOTIAR是否与组蛋白H3赖氨酸27的乙酰化有关，组蛋白H3赖氨酸27是转录激活的标志物，HOTIAR通过表观遗传学调控触发胃癌（GC）转移的机制在很大程度上仍然未知。在本研究中，HOTAIR敲除通过增加GC细胞中E‑钙粘蛋白的表达而显著逆转EMT。此外，HOTAIR敲除诱导的PRC2活性丧失导致H3K27甲基化的总体下降和H3K17乙酰化的增加。此外，HOTAIR招募PRC2（由H3K27甲基转移酶EZH2、SUZ12和EED组成），可能抑制乙酰转移酶CBP和H3K37乙酰化之间的反应。总的来说，本研究的结果表明，HOTAIR介导的乙酰化-甲基化转换与E‑钙粘蛋白的转录抑制有关，将E‑钙粘蛋白启动子的状态从转录活性转换为转录抑制状态。

关键词：HOTAIR公司；胃癌；组蛋白修饰；上皮-间充质转化；分子生物标志物。

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数字

图1
HOTAIR基因敲除抑制胃癌细胞的恶性特性。（A） RT-qPCR检测感染Lenti-HOTAIR si或Lenti-HOTAIR的SGC-7901和MGC-803细胞中HOTAIR的表达(^***P<0.001）。（B） Transwell分析表明，Lenti-HOTAIR si感染HOTAIR后，HOTAIR的敲除抑制了SGC-7901和MGC-803细胞的侵袭（放大倍数×200，^***P<0.001）。（C） CCK-8法测定HOTAIR沉默抑制SGC-7901和MGC-803细胞增殖(^*P<0.05和^**与对照组相比P<0.01）。

图2
HOTAIR负调控E-cadherin的表达。（A） RT-qPCR检测感染Lenti-HOTAIR si或Lenti-HOTAIR的SGC-7901和MGC-803细胞中CDH1的表达(^***P<0.001）。（B） Western blot分析检测SGC-7901和MGC-803细胞中E-钙粘蛋白、N-cadherin、snail、slug、twist和β-catenin的表达。所有实验均一式三份，共有三份技术副本。GAPDH作为对照。（C）免疫荧光染色显示MGC-803胃癌细胞感染Lenti-HOTAIR si或Lenti-HOTAIR后细胞质E-cadherin的水平（放大倍数×1000）。

图3
HOTAIR调节H3K4和H3K27的组蛋白甲基化和乙酰化。Western blot分析检测H3K4me1/me2/me3/ac和H3K27me1/me2/me3/ac的表达水平。组蛋白H3用作核提取负荷对照。（A）感染Lenti-HOTAIR si或Lenti-HOTAIR可调节组蛋白H3K4/K27修饰的表达。（B）胃癌细胞感染Lenti-HOTAIR si或Lenti-HOTAIR后H3K27me3/ac的灰度值。(^**P<0.01和^***P<0.001）。

图4
HOTIAR与组蛋白H3K27甲基化和乙酰化之间的拮抗性转换有关。（A和B）Western blot分析检测感染Lenti-HOTAIR si、Lenti-HOTAIR、si-EZH2和si-SUZ12的SGC-7901和MGC-803细胞中EZH2、SUZ12、CBP、H3K27me3和H3K17ac的表达水平。GAPDH被用作负荷控制。（C和D）免疫荧光染色显示H3K27me3和H3K17ac的表达位于感染Lenti-HOTAIR si或Lenti-（放大倍数×1000）的胃癌细胞的细胞核中。

图5
H3K27甲基化和乙酰化对E-cadherin表达的表观遗传调控。（A） E-cadherin启动子区H3K27me3和H3K17ac富集峰的基因组浏览器分析。（B）在E-cadherin启动子上对感染Lenti-HOTAIR si的SGC-7901和MGC-803细胞进行ChIP分析。（C） ChIP分析表明，感染Lenti-HOTAIR si后E-cadherin启动子中H3K27me3的水平降低(^***P＜0.001）。（D） ChIP表明，感染Lenti-HOTAIR si后E-cadherin启动子中H3K27ac的水平增加(^***P<0.001）。如材料和方法中所述，通过ChIP分析和qPCR评估H3K27me3或H3K17ac与E-cadherin启动子的结合。

图6
HOTAIR基因敲除抑制胃癌生长体内2个小鼠组：MGC-803/Lenti-NC和MGC-803 Lenti-HOTAIR si组。（A）肿瘤组织标本的图像体内（B）在MGC-803 Lenti-NC和Lenti-HOTAIR si原位胃癌模型中监测小鼠体重、肿瘤体积和重量。（C）感染Lenti-NC或Lenti-HOTAIR si的MGC-803细胞原位肿瘤小鼠组织中E-cadherin、H3K27me3和H3K17ac免疫组化染色的代表性图像（放大×200）。

图7
HOTAIR通过组蛋白H3K27乙酰化到E-cadherin启动子甲基化的拮抗开关，抑制E-cadherin的表达，从而促进胃癌上皮间质转化（EMT）。

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