Downregulation of CLDN7 due to promoter hypermethylation is associated with human clear cell renal cell carcinoma progression and poor prognosis

doi:10.1186/s13046-018-0924-y

.2018年11月14日；37(1):276.

doi:10.1186/s13046-018-0924-y。

启动子高甲基化导致CLDN7下调与人透明细胞肾癌进展和预后不良相关

李一凡^1 2 三, 延庆宫^1 2 三, 香惠宁⁴, 丁鹏^1 2 三, 刘立波^1 2 三, 何世明^1 2 三, 菅公^1 2 三, 张翠剑^5 6 7, 李雪松^8 9 10, 利群·周^11 12 13

附属机构

¹北京大学第一医院泌尿外科，北京，100034。
²北京大学泌尿外科研究所，北京，100034，中国。
^三国家泌尿系肿瘤中心，北京，100034，中国。
⁴郑州大学第一附属医院泌尿科，河南，450052。
⁵北京大学第一医院泌尿外科，北京，100034。surgon_zhang@126.com。
⁶北京大学泌尿外科研究所，北京，100034，中国。surgon_zhang@126.com。
⁷国家泌尿系肿瘤中心，北京，100034，中国。surgon_zhang@126.com。
⁸北京大学第一医院泌尿外科，北京，100034。pineneedle@sina.com。
⁹北京大学泌尿外科研究所，北京，100034，中国。pineneedle@sina.com。
¹⁰国家泌尿系肿瘤中心，北京，100034，中国。pineneedle@sina.com。
¹¹北京大学第一医院泌尿外科，北京，100034。zhoulqmail@sina.com。
¹²北京大学泌尿外科研究所，北京，100034，中国。zhoulqmail@sina.com。
¹³国家泌尿系肿瘤中心，北京，100034，中国。zhoulkmail@sina.com。

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启动子高甲基化导致CLDN7下调与人透明细胞肾癌进展和预后不良相关

李一凡等。实验临床癌症研究杂志. 2018.

.2018年11月14日；37(1):276.

doi:10.1186/s13046-018-0924-y。

作者

李一凡^1 2 三, 延庆宫^1 2 三, 香惠宁⁴, 丁鹏^1 2 三, 刘立波^1 2 三, 何世明^1 2 三, 菅公^1 2 三, 张翠剑^5 6 7, 李雪松^8 9 10, 利群·周^11 12 13

附属机构

¹北京大学第一医院泌尿外科，北京，100034。
²北京大学泌尿外科研究所，北京，100034，中国。
^三国家泌尿系肿瘤中心，北京，100034，中国。
⁴郑州大学第一附属医院泌尿科，河南，450052。
⁵北京大学第一医院泌尿外科，北京，100034。surgon_zhang@126.com。
⁶北京大学泌尿外科研究所，北京，100034，中国。surgon_zhang@126.com。
⁷国家泌尿系肿瘤中心，北京，100034，中国。surgon_zhang@126.com。
⁸北京大学第一医院泌尿外科，北京，100034。pineneedle@sina.com。
⁹北京大学泌尿外科研究所，北京，100034，中国。pineneedle@sina.com。
¹⁰国家泌尿系肿瘤中心，北京，100034，中国。pineneedle@sina.com。
¹¹北京大学第一医院泌尿外科，北京，100034。zhoulqmail@sina.com。
¹²北京大学泌尿外科研究所，北京，100034，中国。zhoulqmail@sina.com。
¹³国家泌尿系肿瘤中心，北京，100034，中国。zhoulkmail@sina.com。

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摘要

背景：转移是肾细胞癌（RCC）死亡的主要原因。细胞间黏附丧失，包括紧密连接（TJ）是转移过程中的初始步骤。Claudin-7（CLDN7）是TJ的主要组成部分。然而，肾脏肿瘤发生的临床意义及其调控机制尚不清楚。

方法：从北京大学第一医院泌尿外科获得120份新鲜透明细胞肾细胞癌（ccRCC）标本和144份原发性肾细胞癌及其邻近的非恶性肾石蜡标本。采用生物信息数据挖掘、定量实时PCR（qRT-PCR）、Western blotting和免疫染色等方法检测CLDN7在ccRCC组织和细胞系中的表达。对来自北京大学第一医院和癌症基因组图谱的ccRCC患者中CLDN7表达和启动子DNA甲基化状态的临床意义进行了分析。此外，对CLDN7进行了甲基化特异性PCR、亚硫酸氢盐基因组测序和去甲基化分析。通过MTS试验和EdU掺入试验检测细胞增殖，通过体外伤口愈合试验和跨孔迁移试验检测细胞迁移，通过跨孔侵袭试验检测细胞侵袭，通过流式细胞术检测细胞凋亡，来研究CLDN7的生物学功能。通过小鼠模型实验证实CLDN7对体内肿瘤生长和转移的影响。利用基因富集分析（GSEA）和高通量cDNA测序（RNA-Seq）研究了CLDN7功能的分子机制，并通过qRT-PCR、Western blot和体内外免疫染色进行了验证。

结果：我们的发现表明，CLDN7经常通过其启动子在ccRCC中的超甲基化下调。CLDN7有助于预测ccRCC患者的侵袭性肿瘤状态和不良预后。有趣的是，CLDN7启动子的高甲基化与晚期ccRCC状态和不良预后有关。此外，CLDN7的过度表达在体内外均能诱导细胞凋亡，抑制ccRCC细胞的增殖、迁移和侵袭能力。此外，GSEA和RNA-Seq结果表明，CLDN7在癌相关信号通路和（上皮-间充质转化）EMT相关通路中具有负作用。这些结果通过qRT-PCR、Western blot和免疫染色进行了验证。

结论：我们已经证明了CLDN7作为ccRCC抑制物的先前未描述的作用，并表明CLDN7的缺失会增强EMT和肿瘤进展。CLDN7可能在肿瘤进展中起到功能性抑癌剂的作用，并可能成为ccRCC患者的潜在生物标志物和靶点。

关键词：细胞凋亡；CLDN7；EMT；甲基化；肿瘤抑制因子；ccRCC。

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利益冲突声明

道德批准和参与同意

在涉及人类参与者的研究中执行的所有程序都符合机构和/或国家研究委员会的道德标准以及1964年赫尔辛基宣言及其后来的修正案或类似的道德标准。本研究由北京大学第一医院机构审查委员会批准。经北京大学第一医院审查委员会批准，按照NIH《实验动物护理和使用指南》进行动物实验。

出版同意书

患者/父母/监护人/患者亲属书面同意公布其临床详细信息和/或临床图像。同意书副本可供本杂志编辑审阅。

竞争性利益

作者声明，他们没有相互竞争的利益。

出版商备注

Springer Nature在公布的地图和机构关联中的管辖权主张方面保持中立。

数字

图1
ccRCC患者CLDN7表达下调，与预后不良相关。(A类)一微阵列芯片分析显示，CLDN7在北京大学第一医院的6个ccRCC组织和配对的正常肾组织中表达。b正常肾脏和ccRCC组织中CLDN7 mRNA表达的比较。*c（c）*正常肾脏和非慢性肾细胞癌组织之间CLDN7mRNA表达的比较。d日正常肾脏、ccRCC、chRCC和pRCC组织中CLDN7 mRNA表达的比较。(B类)一与正常肾细胞HEK-293相比，ccRCC细胞系中CLDN7 mRNA的相对表达。bCLDN7 mRNA在12对ccRCC组织和邻近正常肾组织中的相对表达。(C类)Western blot显示CLDN7蛋白在RCC细胞系和HEK-293中表达。(D类)免疫组织化学染色分析144例肾细胞癌组织和邻近正常肾组织（组织芯片，总计129例ccRCC，15例非ccRCC和145例正常肾组织）中CLDN7蛋白的表达。免疫染色强度分为无染色、弱染色、中度染色和强染色。(E类)正常肾脏、ccRCC、pRCC和chRCC组织中CLDN7的代表性免疫染色（比例尺，100μm）。(F类)低水平间总生存时间的Kaplan-Meier曲线(n个 = 473）和更高(n个 = 59）来自TCGA的534例ccRCC患者中CLDN7 mRNA表达组。截止值是129个正常肾组织中CLDN7mRNA表达的平均值。(**G公司**)4个CLDN7蛋白表达组（包括No染色组）无病生存时间的Kaplan-Meier曲线(n个 = 61），弱染色(n个 = 54），中度染色(n个 = 21）和严重污染(n个 = 8）我们医院的144名RCC患者。以平均值表示的结果 ± SD来自至少三个独立实验。N.S指不重要。*指第页 < 0.05. ** 指第页 < 0.01

图2
在ccRCC患者中，CLDN7启动子DNA甲基化与CLDN7低表达相关。(A类)TCGA ccRCC数据集中CLDN7 14甲基化区域和CLDN7 mRNA表达之间的热映射(n个 = 480). 使用UCSC Xena进行分析。(B类)CLDN7甲基化状态与CLDN7 mRNA的负相关(一)和蛋白质表达(b)肾透明细胞癌（TCGA，临时，n个 = 538）数据集，使用cBioPortal。(C类)与正常肾组织相比，ccRCC组织中CLDN7的8个重要DNA高甲基化启动子区域（cg00072720、cg11941546、cg14034852、cg05490983、cg15298719、cg03186999、cg11408784和cg12805420）。折叠变化（T/N）大于1.30时标记为红色(D类)CLDN7的8个DNA高甲基化启动子区域（cg00072720、cg11941546、cg14034852、cg05490983、cg15298719、cg03186999、cg11408784和cg12805420）与CLDN7 mRNA表达呈负相关。相关系数低于− 0.3标记为红色。T表示ccRCC的肿瘤组织，N表示正常肾组织*第页 < 0.05, **第页 < 0.01

图3
启动子高甲基化有助于CLDN7的下调。(A类)肾细胞癌细胞系中CLDN7启动子DNA甲基化状态的MSP分析和CLDN7 mRNA表达的RT-PCR分析。(B类)用5-aza-dC和TSA处理CLDN7启动子，增加Caki-1和A498细胞中CLDN7 mRNA的表达。(C类)ccRCC组织中CLDN7启动子DNA甲基化状态的代表性MSP分析。(D类)两例ccRCC患者CLDN7启动子DNA甲基化状态亚硫酸氢盐基因组测序分析的代表性结果(一83号和b第85号）。蓝色（正常）或红色（肿瘤）圆圈中CLDN7启动子的DNA甲基化状态表明DNA甲基化，开圆圈表示DNA甲基化缺失。正常肾组织典型亚硫酸氢盐基因组测序结果(*c（c）*)和ccRCC组织(d日)在83号ccRCC患者中。*表示CpG岛。T为肾细胞癌的肿瘤组织，N为正常肾组织。U型 = 未甲基化，M = 甲基化。5-Aza是指5-Aza-2′-脱氧胞苷。T指曲古菌素A

图4
CLDN7过表达可在体内外抑制肿瘤增殖并诱导肿瘤凋亡。(A类)MTS分析测定Caki-1 CLDN7的细胞增殖(一)和A498 CLDN7(b)与指定时间的对照细胞进行比较。(B类)a。EDU掺入法检测Caki-1 CLDN7和Caki-1对照细胞的代表性图像。比例尺，100μm（左侧面板）。通过EDU阳性百分比对Caki-1 CLDN7和Caki-1对照细胞的细胞增殖能力进行统计分析（右图）。b。A498细胞中EDU掺入测定的代表性图像。比例尺，100μm。EDU阳性率对A498 CLDN7和A498对照细胞增殖能力的统计分析。(C类)a。流式细胞仪测量的经APC和PI染色的Caki-1 CLDN7和Caki-1对照细胞的代表性图像（左面板）。Caki-1 CLDN7和Caki-1对照细胞早期细胞凋亡的统计分析（右图）。b。流式细胞仪测量的A498 CLDN7和A498对照细胞APC和PI染色的代表性图像（左面板）。Caki-1 CLDN7和Caki-1对照细胞早期细胞凋亡的统计分析（右图）。(D类)小鼠实验。a。20只小鼠和由Caki-1对照细胞和Caki-1 CLDN7细胞在夷平后一个月形成的异种移植物的图像。b。和c。Caki-1对照细胞和Caki-1 CLDN7细胞异种移植物生长曲线和肿瘤重量的统计分析。数据表示为平均值 ± SD来自至少三个独立实验*第页 < 0.05, **第页 < 0.01

图5
CLDN7过表达显著降低了体内外细胞迁移和侵袭能力。(A类)伤口愈合试验。a。左侧面板显示Caki-1 CLDN7和对照细胞在0和12小时的典型伤口图像。比例尺，100μm。对Caki-1 CLDN7和对照组的相对细胞迁移距离进行统计分析（右图）。bA498 CLDN7和对照细胞在0小时和36小时的典型伤口图像。比例尺，100μm（左侧面板）。对A498 CLDN7和对照组的相对细胞迁移距离进行了统计分析（右图）。(B类)Transwell迁移和侵袭试验。一Caki-1和A498 CLDN7和对照细胞48小时跨孔迁移分析的代表性图像。比例尺，100μm（顶部）。Caki-1和A498 CLDN7迁移细胞和对照细胞的统计分析（底部）。b。Caki-1和A498 CLDN7和对照细胞72小时跨孔侵袭试验的代表性图像。比例尺，100μm（顶部）。Caki-1和A498 CLDN7浸润细胞和对照细胞的统计分析（底部）。(C类)小鼠转移模型。a。转移灶的典型图像来自移植后20天的Caki-1对照细胞和CLDN7细胞。它由体内成像系统Xenogen IVIS检测。Caki-1 Control-Luc组和Caki-1 CLDN7-Luc组之间肿瘤发光（光子/秒）的统计分析（底部面板）。b肝（顶部）和肺（底部）的代表性图像，其转移病灶来自Caki-1 Control-Luc和CLDN7-Luc细胞（左侧）。右侧面板显示了每只小鼠肝脏和肺部转移结节的统计分析。*c（c）*肝（顶部）和肺（底部）的代表性HE染色，转移病灶来自Caki-1 Control-Luc和CLDN7-Luc细胞。比例尺，100μm*第页 < 0.05, **第页 < 0.01，学生测试

图6
CLDN7在ccRCC中的抑瘤作用机制。(A类)Caki-1 CLDN7细胞间RNA-Seq差异表达基因的热图表示(n个 = 3）和Caki-1对照细胞（n = 3). (B类)KEGG途径富集统计。y轴对应于KEGG路径，x轴显示GeneRatio。点的颜色表示已调整第页值（padj），点的大小表示映射到参考路径的差异表达基因的数量。(C类)通过qRT-PCR验证差异表达基因。癌症途径中基因mRNA表达的比较(*BCL2级*,*HIF1A型*,*语言-1*,*ITGB-1标准*,*第21页*和*AR公司*)和EMT相关通路中的基因(*TGFB1型*,*E-钙粘蛋白*,*N-钙粘蛋白*,*波形蛋白*和*扭转1*)在Caki-1 CLDN7细胞和Caki-1对照细胞之间。所有数据均显示为平均值±SD(D类)一Western blot分析（左）和统计分析（右）Caki-1和A498细胞中CLDN7、BCL2、cleaved-PARP1和cleaved-Caspase 3的表达，而与对照组相比，CLDN7的过度表达。b.IHC检测Caki-1 CLDN7和对照细胞形成的异种移植物中BCL2、裂解-Caspase 3、Ki-67和CLDN7的表达。比例尺，100μm。(E类)一与对照细胞相比，CLDN7过度表达Caki-1和A498细胞中E-cadherin、N-cadherin和Vimentin表达的Western blot分析和统计分析。b由Caki-1 CLDN7和对照细胞形成的异种移植物中E-钙粘蛋白、N-钙粘蛋白、TGFB1和CLDN7的IHC测定。比例尺，100μm。N.S，不显著*第页 < 0.05, **第页 < 0.01，学生测试

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1. Siegel RL、Miller KD、Jemal A.癌症统计，2017年。CA癌症临床杂志。2017年；67:7–30. doi:10.3322/caac.21387。-内政部-公共医学
1. Choueiri TK，Motzer RJ。转移性肾细胞癌的系统治疗。《新英格兰医学杂志》2017；376:354–366. doi:10.1056/NEJMra1601333。-内政部-公共医学
1. Srigley JR、Delahunt B、Eble JN、Egevad L、Epstein JI、Grignon D、Hes O、Moch H、Montironi R、Tickoo SK等。国际泌尿病理学会（ISUP）温哥华肾肿瘤分类。美国外科病理学杂志。2013;37:1469–1489. doi:10.1097/PAS.0b013e318299f2d1。-内政部-公共医学
1. Nickerson ML、Jaeger E、Shi Y、Durocher JA、Mahurkar S、Zaridze D、Matveev V、Janout V、Kollarova H、Bencko V等。改进了对透明细胞肾肿瘤中von Hippel-Lindau基因改变的鉴定。临床癌症研究2008；14:4726–4734. doi:10.1158/1078-0432.CCR-07-4921。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学
1. 监测、流行病学和最终结果计划。SEER统计数据表：肾癌和肾盂癌。贝塞斯达：国家癌症研究所。http://seer.cancer.gov/statfacts/html/kidrp.html。2018年8月20日查阅。

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[1] Siegel RL、Miller KD、Jemal A.癌症统计，2017年。CA癌症临床杂志。2017年；67:7–30. doi:10.3322/caac.21387。-内政部-公共医学

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[9] 监测、流行病学和最终结果计划。SEER统计数据表：肾癌和肾盂癌。贝塞斯达：国家癌症研究所。http://seer.cancer.gov/statfacts/html/kidrp.html。2018年8月20日查阅。

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启动子高甲基化导致CLDN7下调与人透明细胞肾癌进展和预后不良相关

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