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.2018年11月13日;19(11):3578.
doi:10.3390/ijms19113578。

局部应用波生坦预防实验性糖尿病视网膜神经变性

附属公司

局部应用波生坦预防实验性糖尿病视网膜神经变性

帕特里夏·博格达诺夫等。 国际分子科学杂志. .

摘要

实验证据表明内皮素1(ET-1)参与糖尿病引起的视网膜微血管异常的发展。ET-1的作用由内皮素A和B受体(ETA和ETB)介导。内皮素B受体激活介导视网膜神经退行性变,但没有关于ETB受体阻断在阻止糖尿病引起的视网膜神经退变方面的有效性的数据。本研究的主要目的是评估局部应用波生坦(一种双内皮素受体拮抗剂)预防糖尿病(db/db)小鼠视网膜神经变性的有效性。为此,用一滴波生坦(5 mg/mL,n个=6)或车辆(n个=6)每天服用两次,持续14天。6只年龄匹配的非糖尿病(db/+)小鼠作为对照组。使用针对胶质纤维酸性蛋白(GFAP)的特异性抗体,通过免疫荧光评估胶质活化。TUNEL法检测细胞凋亡。对兔子进行了药代动力学研究。我们发现局部施用波生坦可显著降低反应性胶质增生和细胞凋亡。药代动力学研究结果表明波生坦通过巩膜途径到达视网膜。我们得出的结论是,局部给药波生坦对预防糖尿病视网膜神经退行性变是有效的,因此,可能是临床试验中测试的一个很好的候选者。

关键词:波生坦;db/db鼠标;糖尿病视网膜病变;内皮素-1;视网膜神经变性。

PubMed免责声明

利益冲突声明

Marta Guerrero和Vicente Duran是Medical Mix的员工。

数字

图1
图1
内皮素-1(ET-1)mRNA的实时定量RT-PCR分析(A类)内皮素A受体(ETA)mRNA(B类)和内皮素B受体(ETB)mRNA(C类)来自糖尿病和非糖尿病供体的人类视网膜。这项研究在12名患有糖尿病的捐赠者和12名没有糖尿病的捐献者中进行。R.Q.:相对量化。数据为平均值±标准误差。学生t吨测试用于比较*第页< 0.05.
图2
图2
(A类)用载体治疗的糖尿病小鼠(db/db)、用波生坦治疗的糖尿病鼠和非糖尿病鼠(db/+)的代表性样本中内皮素-1免疫荧光(红色)的比较;(B类)内皮素受体A免疫荧光(绿色)在用载体治疗的糖尿病小鼠(db/db)、用波生坦治疗的糖尿病鼠和非糖尿病鼠(db/+)代表性样本之间的比较;(C类)比较用载体治疗的糖尿病小鼠(db/db)、用波生坦治疗的糖尿病鼠和非糖尿病鼠(db/+)的代表性样本中的内皮素受体B免疫荧光(绿色)。GCL:神经节细胞层;IPL:内网状层;INL:内细胞层;OPL:外丛状层;ONL:外核层。比例尺:20µm;(D类F类)免疫荧光定量。AU:任意单位。数据表示为平均值±SD*第页与其他组相比,<0.05。
图3
图3
胶质活化。(A类)比较用载体治疗的db/db小鼠、用波生坦治疗的db/db小鼠和非糖尿病小鼠的代表性样本之间的胶质纤维酸性蛋白(GFAP)免疫荧光(绿色)。在用赋形剂治疗的糖尿病小鼠中,Müller细胞的端足显示出丰富的GFAP免疫荧光,并且放射状突起在整个视网膜内外都强烈染色。细胞核用DAPI(蓝色)标记。GCL:神经节细胞层;IPL:内部丛状层;INL:内细胞层;OPL:外丛状层;ONL:外核层;(B类)基于GFAP染色程度的胶质细胞活化定量。n个=每组6只小鼠(每个视网膜10个切片)。
图4
图4
细胞凋亡。(A类)比较用载体治疗的db/db小鼠、用波生坦治疗的db/db小鼠和非糖尿病小鼠的代表性样本之间的TUNEL免疫荧光(绿色)。比例尺:20µm;(B类)视网膜层中TUNEL阳性细胞的百分比*第页在所有视网膜层(ONL、INL和GCL)与其他组相比<0.001。n个=每组6只小鼠(每个视网膜10个切片);(C类)比较用载体治疗的db/db小鼠、用波生坦治疗的db/db小鼠和非糖尿病小鼠的代表性样本中的NeuN阳性细胞(红色)。用DAPI(蓝色)标记细胞核。比例尺:20µm;(D类)NeuN阳性细胞的定量*第页与用vehicle治疗的db/db小鼠和用波生坦和非糖尿病小鼠治疗的db/db小鼠相比,<0.05。
图5
图5
(A类)比较用载体治疗的db/db小鼠、用波生坦治疗的db/db小鼠和非糖尿病小鼠(db/+)的代表性样本之间的PKCβ免疫荧光(绿色)。Nuclei用Hoechst(蓝色)标记。比例尺:20µm。GCL:神经节细胞层;IPL:内网状层;INL:内细胞层;OPL:外丛状层;ONL:外核层;(B类)PKCβ免疫荧光定量。A.U.:任意单位。数据表示为平均值±SD*第页与其他组相比<0.05;(C类)TNF-α(红色)免疫荧光视网膜图像来自一只用载体治疗的典型db/db小鼠、一只用波生坦治疗的db/db鼠和一只非糖尿病(db/+)小鼠。血管用IV型胶原(绿色)进行免疫染色。放大100倍显示TNF-α在代表性糖尿病小鼠视网膜血管中的表达,但在其他干预组的代表性小鼠中没有。
图6
图6
(A类)在包括TNF-α(10 ng/mL)和波生坦(30µM)在内的不同治疗下,人视网膜内皮细胞(HREC)中ET-1 mRNA的表达。R.Q.:相对量化。数据表示为平均值±SD*第页与其他条件相比<0.05;(B类)在不同条件下检查HREC中70kDa右旋糖酐渗透性的结果。纵轴是右旋糖酐的浓度。在3分钟和90分钟时测量右旋糖酐渗透性*第页与其他条件相比<0.05;(C类)波生坦对糖尿病诱导的血管内皮生长因子(VEGF)上调的影响*第页与其他条件相比,<0.05。
图7
图7
一次性滴注波生坦(50µL,0.5%)后,兔子视网膜(蓝线,ng/g)和房水(橙线,ng/mL)中的波生坦含量。

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引用人

工具书类

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