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.2018年11月；16(5):6608-6614.
doi:10.3892/ol.218.9474。 Epub 2018年9月20日。

低剂量地那昔布通过p21和p16通路的转化增强阿霉素诱导的骨髓瘤RPMI8226细胞衰老

海龙汤 1, 李旭 1, 薛亮 2, 高广勋 1
附属公司

低剂量地那昔布通过p21和p16通路的转化增强阿霉素诱导的骨髓瘤RPMI8226细胞衰老

海龙汤等人。 Oncol Lett公司. 2018年11月.

摘要

多发性骨髓瘤（MM）是一种缺乏治愈方法的血液系统恶性肿瘤。然而，新的联合治疗是当前的抗MM策略。阿霉素（Doxorubicin，DOX）是一种蒽环类药物，是治疗MM的一线化疗药物，可诱导多种癌症的衰老。地那昔布是一种有效的小分子CDK抑制剂，有望在I/II期临床试验中治疗多种癌症。本研究研究了地那昔布联合DOX对MM RPMI-8226细胞的抗癌作用及其机制。结果表明，DOX可诱导细胞存活抑制、细胞周期阻滞和衰老。此外，DOX导致DNA损伤相关蛋白（如p-ATM、p-Chk2、p-p53、p21和γH2AX）的改变增加，但不导致p16的改变。值得注意的是，地那昔布和DOX的联合通过改变ATM/Chk2/p53/p21信号通路的抑制作用和增强p16信号通路来抑制细胞生长和促进衰老。因此，低剂量dinaciclib通过p21-p16信号通路的转化增强了DOX介导的抗MM作用，导致衰老加速，但不会导致细胞凋亡。目前的研究结果表明，这种方法可能是治疗MM的一种有前途的治疗策略。

关键词：DNA损伤；第纳尔利卜；阿霉素；多发性骨髓瘤；衰老。

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数字

图1。
图1。
DOX对RPMI-8226细胞增殖、细胞周期分布和衰老的影响。（A） RPMI-8226细胞与不同浓度的DOX孵育24 h，MTT法检测细胞增殖。将RPMI-8226细胞在有/没有100nM DOX的情况下孵育24小时。（B）使用流式细胞术测量细胞周期分布。通过单向方差分析和Tukey的事后检验，确认了细胞周期期百分比的差异*与对照组相比，P<0.05。（C） 用X-gal染色测定衰老相关β-gal，核周深蓝色染色标记衰老细胞。数据来自至少三个独立的实验。通过Student t检验确定两组之间差异的显著性*与对照组相比，P<0.05。DOX，阿霉素；MTT，多发性骨髓瘤。
图2。
图2。
DOX对RPMI-8226细胞中γ-H2AX灶形成和DNA损伤相关蛋白表达的影响。将RPMI-8226细胞与100 nM DOX孵育24 h。（A）细胞在指定的时间点固定并用γ-H2AX（红色）和DAPI（蓝色）染色。（B） 提取经/不经100 nM DOX处理24 h的RPMI-8226细胞，并用抗p-ATM、ATM、p-Chk2、Chk2，p-p53、p53、p21和p16的一级抗体培养蛋白质。GAPDH被用作负荷控制。（C） 进行蛋白质定量，并以对照倍数显示数据。数据来自至少三个独立的实验。通过Student t检验确定两组之间差异的显著性*与对照组相比，P<0.05。DOX，阿霉素；MTT，多发性骨髓瘤；ATM，共济失调毛细血管扩张症突变。
图3。
图3。
地那西林通过增加DOX触发的衰老而非凋亡来增加DOX的抗MM作用。（A） 提取用替尼昔布处理24 h的RPMI-8226细胞，并用抗CDK1/2/5/9的一级抗体孵育蛋白质。GAPDH被用作负荷控制。用二甲基亚砜（DMSO）、100 nM DOX、5 nM地那昔单抗或两者同时处理RPMI-8226细胞24小时。测量细胞存活率（B）、凋亡细胞（C）和衰老相关β-半乳糖（D）。数据来自至少三个独立的实验。多组之间的差异通过单向方差分析以及Tukey的事后检验得到证实*如图所示，P<0.05。DOX，阿霉素；CDK，细胞周期依赖性激酶。
图4。
图4。
在DOX诱导的MM RPMI-8226细胞衰老模型中，地那昔单抗将p21转化为p16通路。（A） 用DMSO、100nM DOX、5nM dinaciclib或DOX和dinaciclib处理RPMI-8226细胞24小时。提取细胞并将蛋白质与抗p-ATM、ATM、γ-H2AX、p-Chk2、Chk2、p-p53、p53、p21和p16的一级抗体孵育。GAPDH被用作负荷控制。进行蛋白质定量。（B） 用DMSO、10µM KU-55933、100 nM DOX或DOX和KU-5593处理RPMI-8226细胞24小时。提取细胞并用抗p-ATM、ATM和CDK5的一级抗体培养蛋白质。GAPDH被用作负荷控制。进行蛋白质定量。（C） 低剂量地那昔布可通过p21-p16通路的转化增强DOX介导的抗MM作用，加速DOX诱导的衰老而非凋亡。数据来自至少三个独立的实验。多组之间的差异通过单向方差分析以及Tukey的事后检验得到证实*如图所示，P<0.05。MTT，多发性骨髓瘤；DOX，阿霉素；ATM，共济失调毛细血管扩张症突变；DOX，阿霉素；CDK，细胞周期依赖性激酶。
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