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.2019年1月:70:48-61。
doi:10.1016/j.neuro.2018.10.102。 Epub 2018年11月3日。

杂合亨廷顿蛋白通过改变金属转运和蛋白激酶Cδ依赖性氧化应激和凋亡信号机制促进纹状体细胞中镉的神经毒性和神经变性

附属公司

杂合亨廷顿蛋白通过改变金属转运和蛋白激酶Cδ依赖性氧化应激和凋亡信号机制促进纹状体细胞中镉的神经毒性和神经变性

Gunnar F Kwakye公司等。 神经毒理学. 2019年1月.

摘要

亨廷顿氏病(HD)在功能上与环境因素有关,包括吸烟和金属水平的失调。有趣的是,香烟中最丰富的重金属之一是镉(Cd),镉也会积聚在纹状体中,接触后会引起神经毒性。因此,我们假设,在HD的小鼠纹状体细胞系模型中,负责患者大多数HD病例的杂合亨廷顿蛋白(HTT)与镉暴露相结合,将通过增加细胞内镉的积累和激活氧化应激信号机制而引起神经毒性和神经退行性变。我们报告说,与野生型HTT细胞相比,杂合HTT纹状体细胞在暴露48小时后更容易受到Cd诱导的细胞毒性。杂合HTT和Cd诱导细胞毒性导致NADPH氧化酶(NOX)介导的氧化应激,该应激被外源抗氧化剂和NOX抑制剂apocynin减弱。杂合HTT结合镉暴露导致蛋白激酶Cδ(PKCδ)和其他关键氧化应激蛋白水平的表达增加,增强caspase-9和caspase-3介导的细胞凋亡的激活,并阻断细胞外信号调节激酶(ERK)的过度表达。我们观察到,镉暴露后,杂合HTT纹状体细胞内镉的细胞内积累显著增加,二价金属转运体1(DMT1)蛋白表达减少。锌、锰、铁以及外源性抗氧化剂的处理显著减弱了镉诱导的细胞毒性。总之,这些结果表明,杂合HTT在与镉接触时表现出更大的神经毒性,通过caspase介导的凋亡、改变金属转运以及调节ERK和PKCδ依赖的氧化信号机制导致细胞死亡。

关键词:抗氧化剂;细胞凋亡;镉神经毒性;ERK;亨廷顿病;金属运输;神经变性;氧化应激;蛋白激酶Cδ。

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