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.2018年11月1:7:e38617。
doi:10.7554/eLife.38617。

PV+中间神经元KCNQ2/3钾通道的缺失导致兴奋性传递的稳态增强

附属公司

PV+中间神经元KCNQ2/3钾通道的缺失导致兴奋性传递的稳态增强

Heun Soh公司等。 埃利夫. .

摘要

KCNQ2/3通道是广泛表达的神经元钾通道,已成为脑网络活动不可或缺的调节器。尽管KCNQ2/3在脑内稳态中起着关键作用,但KCNQ3/3功能障碍导致高心衰的机制尚不完全清楚。这里,我们显示了KCNQ2/3通道的删除改变了PV+中间神经元,但不是SST+中间神经元的激发特性。我们还发现,从PV中删除KCNQ2/3或KCNQ2通道+中间神经元导致锥体神经元快速兴奋性传递的稳态增强增强。Pvalb-Kcnq2号机组零分显示癫痫发作敏感性增加,表明中间神经元KCNQ2/3活性的降低重塑了兴奋网络,为这些通道提供了新的功能。

关键词:KCNQ2;KCNQ3;癫痫;中间神经元;小鼠;神经科学;细小白蛋白;钾通道;扣押。

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利益冲突声明

HS、SP、KR、KS、AM、AT未宣布竞争利益

数字

图1。
图1.烧蚀Kcnq2公司/来自PV的3个通道+/不锈钢+中间神经元导致兴奋性传递增加。
()从小鼠CA1锥体神经元(P15–P19)在对照组(动物数量=8)和任一组的急性海马脑片中记录的顶部代表性sEPSC和sIPSC痕迹Kcnq2/3号机组中间神经元(IN:Kcnq2/3 null;动物数量=4)或Kcnq2公司锥体神经元条件敲除(PYR:Kcnq2 null;动物数量=3)小鼠。底部,在in:Kcnq2/3 null和PYR:Kcnq2 null小鼠的锥体神经元中记录的sIPSC和sEPSC事件间隔的累积分布图。插图:平均事件间隔频率总结图。采用单因素方差分析(ANOVA;p<0.05)进行统计比较,然后进行Fisher LSD事后检验(*:p<0.05,**:p<0.001)。用于比较sEPSC频率:ANOVA F(2,29)=5.168,p=0.012;对照组与PYR:Kcnq2 null p=0.0051;对照组与IN组:Kcnq2/3 null p=0.038。(b条)分别从对照组(动物数量=6)、IN:Kcnq2/3 null(动物数量=3)或PYR:Kcnq 2 null(鼠数量=4)小鼠的CA1锥体神经元记录的顶部、代表性mEPSC和mIPSC轨迹。在in:Kcnq2/3 null和PYR:Kcnq 2 null小鼠的锥体神经元中记录的mIPSC和mEPSCs事件间隔的底部累积分布图。插图:平均事件间隔频率总结图。采用单因素方差分析和Fisher LSD事后检验进行统计比较(*:p<0.05,**:p<0.001)。用于比较sEPSC频率ANOVA F(2,22)=10.74,p=0.0006;对照组与PYR:Kcnq2 null p=0.3764;对于对照与IN:Kcnq2/3空p=0.0002。每个数据点代表一个锥体神经元的记录。摘要图中的数据表示为平均值和s.e.m。
图2。
图2 KCNQ2/3活性丧失导致PV兴奋性增加+中间神经元。
()海马CA1区(P12–P17)或体感皮层L2/3区(P8–P11)的PV-和SST-like中间神经元中+150 pA电流注入步骤(1s)产生的代表性顶部电压响应。对于L2/3记录,细胞也通过抗SST抗体的免疫反应得到证实。底部的总结图显示了删除KCNQ2和KCNQ3通道对CA1 PV-like(控制n=8/6;IN:KCNQ2/3 null n=8/5)、SST-like(控制n=19/8;IN:KCNQ2/3 null n=8/4)和L2/3(PV-like:控制n=10/7;IN:KCNQ2/3 null n=8/4;SST-like:控制n=10/6;IN:Kcnq2/3 null n=5/4)中间神经元(Vh=-75至−77 mV)。对于CA1 PV样细胞(P16–P25),F(9,126)=2.849,p=0.0043;对于L2/3类PV细胞,F(9,144)=3.845,p=0.0002);对于CA1 SST样细胞(P15–P19),F(9,225)=0.601,p=0.7955;对于L2/3 SST-like细胞,F(9117)=0.326,p=0.965。使用双因素混合方差分析确定显著性。见图2补充图1显示SST细胞确实表达KCNQ2和KCNQ3 mRNA(b条)光伏中一系列电流注入步骤(1s)的代表性最高电压响应+和不锈钢+海马CA1区的中间神经元(Vh=-75至-77 mV)。左下角的摘要图显示了删除KCNQ2和KCNQ3通道对CA1 PV动作电位数的影响+电池(对照n=15/8;PV:Kcnq2/3 null n=14/7;F(9,243)=3.558,p=0.0004)。左中,总结图显示失去KCNQ2/3通道会降低PV+输入电阻(控制,n=15/8;PV:Kcnq2/3为空,n=14/7;df=27 t=−2.54 p=0.017非配对学生t检验)。另请参见图2——关于PV的补充图2+ Kcnq2/3号机组零神经元内在属性的多样性。右中,显示删除KCNQ2和KCNQ3通道对CA1 SST动作电位数的影响的汇总图+细胞(对照n=6/2;SST:Kcnq2/3 null n=8/4;F(9,108)=0.729,p=0.6814)。右下角的总结图显示失去KCNQ2/3通道并没有降低SST+输入电阻(控制n=6/2;SST:Kcnq2/3为空,n=8/4;df=12 t=−0.42 p=0.68未配对学生t检验)。”n’表示细胞数量,后跟动物数量。每个数据点代表一个神经元的记录。摘要图中的数据表示为平均值和s.e.m。
图2——图补充1。
图2-补充图1。FISH显示SST中存在KCNQ2和KCNQ3+中间神经元。
野生型小鼠CA1区冠状切片的共焦显微照片。显微照片显示生长抑素、KCNQ2和KCNQ3的mRNA共定位。所有显微照片都用DAPi(蓝色)进行了复染。
图2——图补充2。
图2——补充图2。。PV:Kcnq2/3无效中间神经元的内在兴奋性可能不同。
光伏中一系列电流注入步骤(1s)的代表性最高电压响应+海马CA1区的中间神经元(P16–P25)。我们发现了Kcnq2/3号机组零PV+中间神经元可以表现出两种内在的兴奋性行为。与控制神经元类似,I型神经元的弛度比为0.9或更高,II型神经元的驰度比为0.8或更低。排除II型细胞(红色;如图2b所示)或包括所有类型的细胞(蓝色),如图所示,这并没有改变本研究的结论。较低的凹陷率可能表明PV不成熟+然而,此时不能排除其他可能性。
图2——补充图3。
图2-图补充3:pan-KCNQ阻滞剂XE991增加PV+中间神经元兴奋性。
左侧,PV中+200 pA电流注入步骤(1s;Vh=-75至−77 mV)的代表性电压响应+中间神经元(Pvalb-Cre;Kcnq2公司+/+;Ai9)在施用20μM XE-991(施用15分钟)前后从海马CA1区(P23–P25)分离。右侧,总结图显示了XE-991的动作电位数(n=6/3;F(1,5)=38.379,p=0.0016)和输入电阻(控制169±20 MΩ,+XE-991 143±20 nΩ,n=6/3;t=1.355 df=5 p=0.2335)。分别使用动作电位数和输入电阻的双因素重复测量方差分析和双尾配对Student t检验确定显著性。
图3。
图3.烧蚀Kcnq2公司来自PV中间神经元导致锥体神经元兴奋性传递增加。
为了简单起见,我们参考Pvalb-Cre;Kcnq2公司;图中的Ai9只小鼠为Pvalb-Cre;Kcnq2公司飞行/飞行Pvalb-Cre;Kcnq2公司+/+. ()左侧,PV中+200 pA电流注入步骤(1s;Vh=−75至−77 mV)的代表性电压响应+海马CA1区的中间神经元(P23–P25)。右侧,显示删除效果的摘要图Kcnq2公司基于PV的动作电位数+中间神经元(Pvalb-Cre;Kcnq2公司+/+;Ai9 n=15/4;Pvalb-Cre;Kcnq2公司飞行/飞行;Ai9 n=14/3;F类(9243)=3.558,p=0.0004)。使用双因素混合方差分析确定显著性。(b条)左侧,海马CA1区(P30–P32)锥体神经元中+200 pA电流注入步骤(1s;Vh=-75V)的代表性电压响应。右侧,显示删除效果的摘要图Kcnq2公司从锥体神经元的动作电位数(Pvalb-Cre;Kcnq2公司+/+;Ai9 n=15/3;Pvalb Cre公司;Kcnq2公司飞行/飞行;Ai9 n=12/2;F类(9,225)=0.4891,p=0.88)。使用双因素混合方差分析确定显著性。(c(c))左侧,从对照组和对照组急性海马脑片中的CA1锥体神经元(P32–P35)记录的具有代表性的sEPSC轨迹Kcnq2公司零PV+中间神经元。右侧,sEPSC频率的摘要条形图(Pvalb-Cre;Kcnq2公司+/+;Ai9 1.165±0.12赫兹,n=13/4;Pvalb-Cre;千立方厘米2飞行/飞行;Ai9:2.108±0.22赫兹,n=19/3;p=0.0098 Mann-Whitney试验)和振幅(Pvalb-Cre;Kcnq2公司+/+;Ai9 15.9±0.86 pA,n=13/4;Pvalb-Cre;Kcnq2公司飞行/飞行;Ai9:15.3±0.68 pA,n=19/3;DF=30 t=0.62 p=0.5394)。当两组之间的方差显著不同时,使用双尾非配对Student t检验或Mann-Whitney进行统计比较n’表示细胞数量,后跟动物数量。每个数据点代表一个神经元的记录。摘要图中的数据表示为平均值和s.e.m。
图4。
图4。。体内丧失超兴奋性Kcnq2公司PV-表达中间神经元。
()使用同步视频-EEG监测,第五阶段发作被定义为前肢阵挛起落潜伏期,与EEG上的双侧癫痫活动相关。(b条)失去一个或两个Kcnq2公司PV表达中间神经元中的等位基因导致癫痫发作潜伏期显著降低(分别为p=0.0370和p=0.0047,Log-rank(Mantel-Cox)检验;Pvalb-cre;Kcnq2公司+/+n=14;Pvalb-cre;Kcnq2公司(f)/+n=13;Pvalb-cre;千立方厘米2飞行/飞行n=12)。”n’表示动物数量。巴=1分钟,插入,5秒。

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