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.2019年1月；120(1):115-127.
doi:10.1038/s41416-018-0313-5。 Epub 2018年11月9日。

肿瘤细胞中表达的VISTA调节T细胞功能

库穆卢齐·穆拉蒂 1, 滨崎骏（Junzo Hamanishi） 2, 松村诺里美 三, Kenji Chamoto先生 4, 内森·米塞 5, 高茹·阿比科 1, Tsukasa Baba公司 1, 肯·山口 6, 直木浩川 1, 村上隆 1, 马纳塔基 1, 喀尔马-布迪曼 1, 向曾 1, 胡索育子 1, Miyuki Azuma公司 7, Ikuo Konishi先生 6, Masaki Mandai公司 1
附属机构

肿瘤细胞中表达的VISTA调节T细胞功能

库穆卢齐·穆拉蒂等。 英国癌症杂志. 2019年1月.

摘要

背景：V域免疫球蛋白T细胞激活抑制因子（VISTA）是一种新型的免疫抑制蛋白。VISTA在肿瘤细胞上的表达及其相关调节机制尚不清楚。我们研究了VISTA在肿瘤细胞中的表达和功能，并评估了其机制和活性。

方法：通过组织芯片分析、免疫组织化学染色和western blot检测肿瘤细胞中的VISTA。使用一系列体外测定来确定肿瘤表达的VISTA的功能。在同基因模型中评估体内疗效。

结果：VISTA在人类卵巢癌和子宫内膜癌中高表达。子宫内膜癌中VISTA的上调与VISTA启动子的甲基化状态有关。肿瘤细胞中的VISTA在体外抑制T细胞增殖和细胞因子生成，并在体内减少肿瘤滤过性CD8+T细胞。抗-VISTA抗体延长了荷瘤小鼠的生存期。

结论：这是首次证明VISTA在人类卵巢癌和子宫内膜癌细胞中高度表达，并且抗VISTA抗体治疗显著延长表达高VISTA的肿瘤小鼠的生存期。数据表明，VISTA是肿瘤微环境中的一种新型免疫抑制因子，也是肿瘤免疫治疗的新靶点。

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利益冲突声明

作者声明没有相互竞争的利益。

数字

图1
图1
VISTA在恶性肿瘤中的表达。采用福尔马林固定石蜡包埋组织的免疫组织化学（IHC）来评估VISTA在人类子宫内膜癌、卵巢癌或相应的正常器官中的表达。一正常子宫内膜、阳性对照扁桃体组织、G1-3和浆液性子宫内膜癌组织的典型VISTA染色。比例尺表示100 微米。b子宫内膜癌的VISTA IHC评分。数据显示为平均值 ± 扫描电镜。c（c）卵巢表面上皮和卵巢癌浆液、子宫内膜样、透明细胞和粘液组织学亚型的VISTA染色。比例尺表示100 微米。d日卵巢癌的VISTA IHC评分。数据显示为平均值 ± 扫描电镜：浆液性，子宫内膜样末端，粘液性，未分化*第页 < 0.05, **第页 < 0.01***第页 < 0.001, ****第页 < 0.0001作者：Mann–WhitneyU型测试。e（电子）EpCAM公司 + 从子宫内膜癌或卵巢癌患者肿瘤组织中分离肿瘤细胞。用western blot检测VISTA的表达
图2
图2
在人类癌细胞中沉默VISTA表达可恢复T细胞增殖和细胞因子分泌。一sh-VISTA人子宫内膜癌细胞株（HEC1A）和sh-VISTA-人卵巢癌细胞系（COV504）的产生。通过流式细胞术（左）和western blotting（右）证实VISTA沉默。b从人PBMC中纯化T细胞，用CFSE标记，不用CD3/CD28珠刺激或刺激，并与丝裂霉素处理的sh-Control或sh-VISTA HEC1A或COV504肿瘤细胞以1:1的比例共同培养。每个小组都显示了增殖T细胞的百分比。”“珠子”表示CD3/CD28珠子。右边的条形图显示了四个独立实验的平均结果。c（c）ELISA测定的培养上清液中的细胞因子浓度显示为平均值 ± 扫描电镜(n个 = 6). *第页 < 0.05, **第页 < 0.01***第页 < 0.001, ****第页 < 0.0001作者：Mann–WhitneyU型测试
图3
图3
甲基化状态与人类子宫内膜癌中VISTA的表达相关。一通过RT-PCR测定地西他滨治疗后子宫内膜癌细胞系和永生化子宫内膜上皮细胞系中VISTA的表达。数据以平均值表示 ± 扫描电镜(n个 = 6); **第页 < 0.01作者：Mann–WhitneyU型测试。b三个选定的启动子区域的位置关系远景。比例尺表示100 bp。c（c）表达高或低水平VISTA的子宫内膜癌细胞系中启动子区2的甲基化状态。使用流式细胞术确认VISTA的表达。d日表达高或低VISTA水平的临床子宫内膜癌标本中启动子区2的甲基化状态。通过IHC染色测定VISTA表达水平。实心圆圈表示甲基化位点，空心圆圈表示非甲基化位点。每列代表一个CpG站点，每行代表一个不同的示例克隆
图4
图4
肿瘤细胞中表达的VISTA抑制T细胞增殖并保护肿瘤细胞免受CTL的侵袭。一VISTA过表达小鼠卵巢癌细胞系（HM-1-VISTA和ID8-VISTA）的产生。通过流式细胞术证实VISTA的表达。b用抗CD3/CD28珠和IL-2刺激OT-1小鼠脾脏的CD8+T细胞并将其扩增6-8天，然后以不同比例与OVA肽处理的ID8-VISTA或ID8-对照细胞共同培养。未加载OVA的ID8细胞作为阴性对照。进行了细胞毒性试验，并采用双向方差分析和Šidak多重比较试验对数据进行分析。c（c）上清液中IFN-γ的产生b用ELISA测定。数据显示为平均值 ± 扫描电镜(n个 = 6); *第页 < 0.05作者：Mann–WhitneyU型测试。数据代表了至少三个单独的实验。d日通过磁珠选择从小鼠脾细胞中纯化CD3+T细胞，用CFSE标记，并与HM-1-VISTA、ID8-VISTA或对照细胞以不同比例在抗CD3/CD28珠存在下共培养3天。数据代表了三个单独的实验。e（电子）出现1时T细胞增殖的代表性直方图 µg/ml抗VISTA抗体（左）和三组（右）的T细胞增殖百分比。数据代表三个单独的实验，以平均值表示 ± 扫描电镜(n个 = 3); *第页 < 0.05, **第页 < 0.01作者：Mann–WhitneyU型测试
图5
图5
VISTA影响肿瘤部位的T细胞浸润并损害抗肿瘤免疫。一腹腔注射HM-1-VISTA或HM-1-对照的小鼠腹膜肿瘤中T细胞（左侧）和IFN-γ+细胞（右侧）相对于总细胞的百分比。数据显示为平均值 ± 扫描电镜(n个 = 6); *第页 < 0.05, **第页 < 0.01作者：Mann–WhitneyU型测试。b腹腔内接种HM-1对照或HM-1-VISTA的同基因小鼠的存活曲线（左上）(第页 < 0.0001,n个 = 6） 对于免疫缺陷小鼠（右上角）(第页 = 不重要，n个 = 6） 。注射ID8-对照和ID8-VISTA的同基因小鼠的存活曲线（左下）(第页 = 0.0005,n个 = 12） ；以及免疫缺陷小鼠（右下角）(第页 = 不重要，n个 = 12). 通过对数秩检验进行统计比较
图6
图6
在高表达VISTA的肿瘤模型中进行抗VISTA抗体治疗。一经抗VISTA抗体或IgG处理的HM-1小鼠卵巢癌细胞腹腔接种小鼠的存活曲线(第页 = 不重要，n个 = 6; 对数库测试）。b将VISTA过度表达的HM-1细胞腹腔注射到同基因小鼠中，然后用抗VISTA抗体或IgG处理这些小鼠(第页 = 0.0036,n个 = 6; 对数库测试）
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