Immune-Mediated Systemic Vasculitis as the Proposed Cause of Sudden-Onset Sensorineural Hearing Loss following Lassa Virus Exposure in Cynomolgus Macaques

doi:10.1128/mBio.01896-18

.2018年10月30日；9（5）：e01896-18。

doi:10.1128/mBio.01896-18。

免疫介导的系统性血管炎是食蟹猴Lassa病毒暴露后突发性感音神经性聋的潜在原因

凯萨琳A收银员¹, 埃里克·威尔金森², 曾显坤^三, 安东尼·P·卡迪尔⁴, 保罗·R·费斯迈尔^三, 托德·M·贝尔^三, 杰里米·比尔斯^三, 卡尔·I·夏亚^三, 康妮·施马尔约翰⁵

附属公司

¹美国马里兰州弗雷德里克德特里克堡美国陆军传染病医学研究所病毒学部kathleen.a.cashman.ctr@mail.mil connie.s.schmaljohn.civ@mail.mil。
²美国马里兰州弗雷德里克德特里克堡美国陆军传染病医学研究所病毒学处。
^三美国马里兰州弗雷德里克德特里克堡美国陆军传染病医学研究所病理科。
⁴美国马里兰州弗雷德里克德特里克堡美国陆军传染病医学研究所医学部。
⁵美国马里兰州弗雷德里克德特里克堡美国陆军传染病医学研究所首席科学家办公室kathleen.a.cashman.ctr@mail.mil connie.s.schmaljohn.civ@mail.mil。

PMID： 30377282
预防性维修识别码： PMC6212830型
内政部： 10.1128/生物.01896-18

免疫介导的系统性血管炎是食蟹猴Lassa病毒暴露后突发性感音神经性聋的潜在原因

凯萨琳A收银员等。 mBio公司. 2018.

.2018年10月30日；9（5）：e01896-18。

doi:10.1128/mBio.01896-18。

作者

凯萨琳A收银员¹, 埃里克·威尔金森², 曾显坤^三, 安东尼·P·卡迪尔⁴, 保罗·R·费斯迈尔^三, 托德·M·贝尔^三, 杰里米·J·熊^三, 卡尔·I·夏亚^三, 康妮·施马尔约翰⁵

附属公司

¹美国马里兰州弗雷德里克德特里克堡美国陆军传染病医学研究所病毒学部kathleen.a.cashman.ctr@mail.mil connie.schmaljohn.civ@mail.mil。
²美国马里兰州弗雷德里克德特里克堡美国陆军传染病医学研究所病毒学部。
^三美国马里兰州弗雷德里克德特里克堡美国陆军传染病医学研究所病理科。
⁴美国马里兰州弗雷德里克德特里克堡美国陆军传染病医学研究所医学部。
⁵美国马里兰州弗雷德里克德特里克堡美国陆军传染病医学研究所首席科学家办公室kathleen.a.cashman.ctr@mail.mil connie.s.schmaljohn.civ@mail.mil。

PMID： 30377282
预防性维修识别码： PMC6212830型
内政部： 10.1128/生物.01896-18

摘要

拉沙病毒（LASV）在非洲流行的地区引起一种严重的、往往是致命的出血性疾病，大约30%的患者在急性疾病康复后会突然出现感音神经性聋。LASV感染患者听力损失的原因机制尚不清楚。在这里，我们在两项不同的研究中仔细检查了分配给LASV暴露控制组的存活猕猴所经历的慢性疾病后，报告了这些发现。所有非人灵长类动物（NHP）都出现了拉沙热的典型症状和体征，其中7只在疾病的急性期死亡。三名NHP在急性期后存活，并成为慢性病患者，但在暴露45天后存活至研究终点。所有三名幸存者都表现出持续的疾病症状，并通过日常主观测量（包括听觉刺激反应和音叉测试）观察到明显的听力损失。目的通过脑干听觉诱发反应（BAER）分析确认两名幸存者的单侧或双侧严重感音神经性听力损失。内耳结构和其他组织的组织学检查显示存在与全身血管炎一致的严重血管病变。这些全身免疫介导的血管疾病与突发性听力损失有关。在许多取样组织中也观察到其他血管特异性损伤，我们能够在幸存者脑组织的血管周围组织中识别出持久性病毒。对三名幸存者中的两名进行的血清学分析显示存在自身免疫性疾病标记物。我们的发现指出了拉沙热相关突发性聋的免疫介导病因，并为开发潜在的治疗方法以预防和/或治疗拉沙热相关性突发性聋奠定了基础。重要性拉沙病毒是病毒性出血热最常见的病因之一。拉萨病毒感染的一个常见但尚未解释的后果是一只或两只耳朵出现急性突发性感音神经性听力损失。大约30%的幸存拉沙热患者出现耳聋，其发病率比腮腺炎病毒感染高出约300%，腮腺炎曾被认为是病毒性耳聋的最常见原因。在这里，我们提供了拉萨病毒感染食蟹猴的证据，表明拉萨热相关耳聋的病理基础是免疫介导的血管炎综合征。这些发现可能改变人类拉沙热患者的医疗管理方式，通过可用的成像方法和/或免疫介导血管疾病的其他诊断标记物，对人类幸存者进行血管炎发病的诊断监测，以预防耳聋。

关键词：ANCA；ANCA相关性血管炎；拉沙热；拉沙病毒；抗中性粒细胞胞浆抗体；自身免疫相关性血管炎；自身免疫；脑干听觉诱发反应；食蟹猴；耳聋；免疫介导性血管炎；显微镜下多血管炎；非人灵长类；结节性多动脉炎；感音神经性聋；血管炎；病毒性出血热；病毒感染；病毒相关性耳聋。

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数字

图1
食蟹猴在幸存者（以绿色阴影表示）和非幸存者（以红色阴影表示）中的研究结果。（A） NHP在第0天通过注射1000个LASV PFU感染，每天观察45次天。所有十个NHP都表现出大约6种疾病症状感染后第13至18天，七名NHP达到安乐死标准。（B） NHP每天的发病率得分为0，表示没有可观察到的疾病症状，10表示需要安乐死的严重疾病症状。存活到研究终点的两名NHP出现了严重的疾病症状，这些症状没有解决，但不需要安乐死。疾病的症状包括食欲不振、活动减少、驼背、呼吸困难和神经系统缺陷，包括颤抖、肌肉无力和共济失调。（C）血清病毒血症通过斑块试验测定，并以对数表示₁₀PFU/ml。通过血小板减少中和试验（PRNT）测量中和抗体的产生。滴定度表示为减少50%斑块数量所需的反向血清稀释度（PRNT₅₀).

图2
两只幸存于LASV暴露的猕猴的大体病理结果。（A） NHP#2幸存者的肝血管明显增厚。（B）多动脉炎/血管炎病变中，冠状血管表现出类似的血管扩张和狭窄，表现为“串珠状”或“念珠征”（15）。（C） NHP#1幸存者睾丸间质出血多发灶。（D） NHP#1中的白色、纤维状和结节状胰腺肿块，与之前对PAN患者的描述一致（18，19）。

图3
NHP存活至研究结束时的组织病理学结果，45天。（A）坏死性和增殖性血管炎，肝脏，45天存活NHP，4×。（B） A组肝脏切片20×视图（C）急性期后死亡的非人灵长类动物出现淋巴浆细胞性血管周围脑炎（箭头表示），18dpe，10×。（D）膜性肾小球肾炎和血管炎，肾脏，45天存活，20×。（E）重度慢性活动性胰腺炎伴纤维化（用星号表示）和导管增生（用箭头表示），45天存活，10×。（F）冠状动脉管腔狭窄的坏死性和增生性动脉炎，45天存活，10×。（G）坏死性和增生性动脉炎伴肠系膜动脉管腔狭窄，45天存活，4×。（H）高倍放大的血管变化显示在面板G中，20×。（一）存活NHP 45 dpe肺组织中的间质纤维化伴II型肺细胞增生（箭头表示）。

图4
循环病毒清除后多组织血管周围病变中LASV RNA持续存在的证据。使用与LASV L段（聚合酶基因内）序列466-1433相对应的核酸探针检测具有互补序列的核酸。纳入组织匹配的未感染对照，以排除非特异性结合。在大脑、心脏、肾脏和肝脏血管周围病变的动脉中检测到病毒基因组RNA。左栏显示幸存者和未感染NHP的高倍图像，右栏显示低倍图像。

图5
45dpe时LASV病毒抗原（绿色）在脑血管周围病变动脉中的定位。（A）红色斑点是CD-31，一种内皮细胞标记物。可见LASV抗原（绿色）与内皮密切相关，但不在内皮内。（B）平滑肌细胞标记物α-平滑肌肌动蛋白（红色）与LASV抗原（绿色）的存在一致，表明血管病变中持续存在的LASV可能存在于平滑肌细胞中。

图6
LASV暴露后两名幸存NHP的感音神经性听力损失证据。（A）脑干听觉诱发反应装置（BAERCOM）用于评估存活NHP暴露后第45天的听力反应。75岁时，在NHP#1的两只耳朵中观察到清晰的波形，表明有听力反应 dB，而NHP#2在75 dB时左右耳均无波形。第三名幸存者（NHP#3）在80岁时显示右耳没有波形分贝。（B至D）内耳组织学检查显示暴露后第45天血管和血管周围组织发炎。10×（B）处血管（箭头）周围的慢性炎症，10×（C）和高倍（40×）（D）处延伸至邻近神经（箭头）。

图7
LASV暴露后NHP自身免疫反应的血清学证据。（A）尽管暴露后第28天血清中没有可检测的循环病毒，但存活NHP的C-反应蛋白在整个疾病过程中仍然很高。（B）存活的NHP在暴露后第21天开始出现CIC高峰，并且在研究结束时仍显著高于基线水平。（C）从暴露后第21天开始，ANCA高于基线水平。一名NHP在暴露后第28天和第45天的水平显著高于基线水平，而其他NHP的水平接近但仍高于基线水平。NHP#3未提供用于CIC和ANCA分析的样品。

图8
支持系统性自身免疫反应假说的细胞因子和趋化因子变化的热图表示。炎症细胞因子IL-1β、TNF-α和IL-6在疾病急性期升高，但在病毒清除后仍高于基线水平。在存活的NHP中，自身免疫介质IL-15和IL-5在疾病的急性期显著升高，但在死亡的NHP则没有升高。研究结束时，IL-15恢复至基线水平，IL-5差异性恢复至基线，聋哑NHP保持较高水平。sCD40L在暴露后早期高度升高，并在整个研究期间从基线水平保持升高。所有数据均表示为与基线水平相比的折叠变化。每个细胞因子和趋化因子的折叠变化量表包含在每个面板的右侧。

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[10] Mateer EJ、Huang C、Shehu NY、Paessler S.，2018年。拉沙热诱发的感音神经性聋：一种被忽视的公共卫生和社会负担。公共科学图书馆Negl Trop Dis 12:e0006187。doi:10.1371/journal.pntd.0006187。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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