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.2018年10月2日;7(19):e009565。
doi:10.1161/JAHA.118.009565。

淋巴血管生成对缺血再灌注损伤后心脏重塑的影响

附属公司

淋巴血管生成对缺血再灌注损伤后心脏重塑的影响

清水由纪夫等。 J Am心脏协会. .

摘要

背景淋巴管与血管相互连接,形成一个精细的系统,有助于控制组织压力和水肿的形成。尽管已知心脏中存在淋巴系统,但人们对心脏淋巴系统在心力衰竭发展中的作用知之甚少。方法与结果小鼠(C57BL/6J,雄性,8~12周龄)分别遭受心肌缺血或心肌缺血再灌注28天。分析表明,两种模型在损伤开始后1天开始增加血管内皮生长因子C和VEGF受体3的蛋白表达,而在3天开始观察到淋巴管密度显著增加。进一步的研究旨在确定抑制内源性淋巴管生成反应对心力衰竭发展的影响。使用两种不同的药理学方法,我们发现用MAZ-51抑制VEGF受体3,用中和抗体阻断内源性血管内皮生长因子C,可以减缓淋巴管密度的增加,减弱淋巴运输,增加炎症,增加水肿,增加心功能不全。随后的研究表明,血管内皮生长因子C治疗增强内源性淋巴管生成反应可减少炎症,减轻水肿,改善心脏功能障碍。结论这些结果表明内源性淋巴管生成反应在缺血诱导心力衰竭的发生发展中起着适应性作用,并支持治疗性淋巴管形成是治疗心血管疾病的一种有希望的新方法这一新兴概念。

关键词:心力衰竭;淋巴管生成;淋巴管;心肌缺血。

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数字

图1
图1
血管内皮生长因子C的代表性免疫印迹和分析(血管内皮生长因子‐C;A) 和VEGF受体3(血管内皮生长因子受体三;B) 不同缺血时间心脏标本的蛋白质表达水平。条形图中的数字表示样品尺寸。数值为平均值±扫描电镜.D表示日期;心肌缺血*P(P)<0.05, **P(P)<0.01,以及***P(P)<0.001 vs假手术。
图2
图2
A、 抗逆转录病毒染色的左心室切片的代表性图像LYVE公司1个抗体表示LYVE公司1阳性细胞(顶部面板)和淋巴收集血管管腔区域(底部面板)。B、 的摘要LYVE公司1-阳性细胞。C、 的摘要LYVE公司用5‐溴‐2′-脱氧尿苷(BrdU)标记的1‐阳性细胞。D、 淋巴管腔面积。从不同缺血时间的心脏中采集样本。棒:50μm(A);20微米(C)。数值为平均值±扫描电镜.D表示日期;DAPI,6-二氨基-2-苯基吲哚;心肌缺血*P(P)<0.05, **P(P)<0.01和***P(P)<0.001 vs假手术。
图3
图3
血管内皮生长因子C的典型免疫印迹和分析(血管内皮生长因子‐C;A) 和VEGF受体3(血管内皮生长因子受体三;B) 在心肌缺血60分钟和不同再灌注时间的心脏标本中,蛋白质的表达水平。数值为平均值±扫描电镜.D表示日期;I/R、缺血和再灌注*P(P)<0.05, **P(P)<0.01,以及***P(P)<0.001 vs假手术。
图4
图4
A、 用抗-LYVE1抗体染色的左心室切片的代表性图像,表示LYVE1阳性细胞(顶部面板)和淋巴收集血管管腔区域(底部面板)。LYVE1阳性细胞(B)和淋巴管腔面积(C)总结。从心肌缺血60分钟和不同再灌注期的心脏中采集样本。巴=50μm。数值为平均值±扫描电镜.D表示日期;I/R、缺血和再灌注**P(P)<0.01和***P(P)<0.001 vs假手术。
图5
图5
A、 用抗-LYVE1抗体染色的左心室切片的代表性图像,表示LYVE1阳性细胞(顶部面板)和淋巴收集血管管腔区域(底部面板)。LYVE1阳性细胞(B)和淋巴管腔面积(C)总结。D、 循环异硫氰酸荧光素(FITC)–右旋糖酐的水平。E、 心脏透明质酸水平。从心肌缺血60分钟和再灌注1周的心脏中采集样本。用载体处理不同组的小鼠,MAZ公司‐51,血管内皮生长因子C(VEGF-C)中和抗体(不适用b) ,或血管内皮生长因子‐CCys156Ser系列.Bar=50μm。数值为平均值±扫描电镜. *P(P)<0.05和***P(P)<0.001 vs假手术。
图6
图6
A、 用B220和免疫球蛋白M染色的左心室切片的代表性图像表示炎症细胞。巴=50μm。B、 B220和免疫球蛋白M阳性细胞概述。肿瘤坏死因子(TNF)-α(C)、白介素-1β(D)和白介素-6(E)的水平。F、 心脏含水量。从心肌缺血60分钟和再灌注1周的心脏中采集样本。给不同组的小鼠注射溶媒,MAZ公司‐51,血管内皮生长因子C(血管内皮生长因子-C)中和抗体(不适用b) ,或血管内皮生长因子C类C类 ys156序列值为平均值±扫描电镜. *P(P)<0.05, **P(P)<0.01,以及***P(P)<0.001 vs假手术。
图7
图7
A、 心脏切片的代表性图像用Masson三色染色表示梗死疤痕。B、 梗死疤痕面积占左心室面积的百分比。C、 心脏重量/胫骨长度(HW/TL)比值。左心室舒张末期直径(LVEDD;D),低压收缩末期直径(LVESD;E),以及低压在心肌缺血再灌注(POST)4周后,用超声心动图测定各组小鼠的射血分数(F)。数值为平均值±扫描电镜NAb表示中和抗体;VEGF‐C,血管内皮生长因子C*P(P)<0.05, **P(P)<0.01,以及***P(P)<0.001 vs车辆(B和C)***P(P)<0.001 vs基线(D‐F)。
图8
图8
A、 心肌危险区(AAR公司)占总左心室的百分比(低压). B、 Infarct大小(INF(信息))作为的百分比AAR公司.C、,INF(信息)作为的百分比低压.D,用光盘31.巴=50μm。E、 数量光盘每毫米31个阳性细胞2淋巴内皮细胞(ECs;F)和人脐静脉内皮细胞(HUVECs;G)对100 ng/mL血管内皮生长因子C治疗的反应(血管内皮生长因子‐C)Cys156Ser系列血管内皮生长因子‐答。数值为平均值±扫描电镜3个生物复制品的3个独立实验。NAb表示中和抗体*P(P)<0.05和***P(P)<0.001 vs假手术组(E)*P(P)<0.05和***P(P)<0.001 vs车辆(F和G)。

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引用人

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