Disruption of VEGF Mediated Flk-1 Signaling Leads to a Gradual Loss of Vessel Health and Cardiac Function During Myocardial Infarction: Potential Therapy With Pellino-1

doi:10.1161/JAHA.117.007601

.2018年9月18日；7（18）：e007601。

doi:10.1161/JAHA.117.007601。

VEGF介导的Flk-1信号传导的破坏导致心肌梗死期间血管健康和心功能的逐渐丧失：Pellino-1的潜在治疗

附属公司

¹1康涅狄格健康大学法明顿CT分子心脏病学和血管生成实验室。
²2康涅狄格州健康大学法明顿分校外科。
^三3斯坦利·杜德里克外科圣玛丽医院沃特伯里CT。
⁴4康涅狄格州健康大学法明顿分校小鼠基因组改造中心。

PMID： 30371196
预防性维修识别码： PMC6222946型
内政部： 10.1161/JAHA.117.007601

VEGF介导的Flk-1信号传导的破坏导致心肌梗死期间血管健康和心功能的逐渐丧失：Pellino-1的潜在治疗

马赫什·蒂鲁纳武卡拉苏等。 J Am心脏协会. 2018.

.2018年9月18日；7（18）：e007601。

doi:10.1161/JAHA.117.007601。

附属公司

¹1康涅狄格健康大学法明顿CT分子心脏病学和血管生成实验室。
²2康涅狄格州健康大学法明顿分校外科。
^三3斯坦利·杜德里克外科圣玛丽医院沃特伯里CT。
⁴4康涅狄格州健康大学法明顿分校小鼠基因组改造中心。

PMID： 30371196
预防性维修识别码： PMC6222946型
内政部： 10.1161/JAHA.117.007601

摘要

背景本研究表明，泛素E3连接酶Pellin-1（Peli1）是一种重要的血管生成分子，受血管内皮生长因子（VEGF）受体2/Flk-1控制。我们以前曾报道过携带Peli1（Ad-Peli1）基因的腺病毒治疗Flk-1增加缺血性皮瓣组织的存活率^+/-老鼠。方法和结果两个单独的实验组小鼠分别遭受心肌梗死（MI），然后立即心肌内注射携带LacZ的腺病毒（Ad-LacZ）（1×10⁹pfu）或Ad-Peli1（1×10⁹pfu）。采集心脏组织进行分析。与野生型（WTMI）小鼠相比，分析显示Peli1、磷酸化（p-）Flk-1、p-Akt、p-eNOS、p-MK 2、p-IκBα和NF-κB的表达降低，Flk-1的血管密度降低^+/-MI小鼠（Flk-1^+/-MI）。诱导MI后用Ad-Peli1治疗的小鼠（CD1）显示，与Ad-LacZ治疗组相比，β-catenin转位到细胞核、连接蛋白43表达增加，Akt、eNOS、MK 2和IκBα磷酸化增加，随后血管密度增加。术后30天进行的超声心动图显示Flk1功能下降^+/-MI组与经Ad-Peli1基因治疗恢复的WTMI进行比较。此外，Ad-Peli1治疗可刺激CD1和Flk-1的血管生成和动脉生成反应^+/-MI后的小鼠。Ad-Peli1治疗减轻Flk-1心肌纤维化^+/-MI小鼠。Ad-Peli1治疗后，在患有心肌梗死的CD1小鼠中也观察到类似的阳性结果。结论我们的研究结果首次表明，Peli1在挽救受损的侧支血管形成、减少纤维化和改善心肌功能方面发挥着独特的作用，从而为人类修复MI后受损心脏提供了临床潜力。

关键词：腺病毒；动物模型；基因治疗；遗传学；心肌梗死；心肌血运重建。

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数字

图1
Flk‐1抑制减少Flk1、Akt、，电子NOS,迈克科尔斯2，IκBα，和法国试验标准诱导后的κB活性医疗保险.A，p‐Flk‐1的Western blot分析，（B）p‐Akt，（C）p-电子NOS，（D）p‐迈克科尔斯和（E）p‐IκBα蛋白WTS（WTS）,WTMI公司和Flk‐1^+/− 医疗保险组（术后24小时）。从F到J，条形图表示（F）p‐Flk‐1，（G）p‐Akt，（H）p‐电子NOS，（I）p‐迈克科尔斯和（J）p‐IκBα水平归一化为各自的总蛋白水平。福克斯-1^+/− 医疗保险该组显示p－Flk‐1、p－Akt、p－电子NOS，第页迈克科尔斯2和p‐IκBα表达与WTMI公司组。数值为平均值±SEM（n=3/组）(**P（P）*<0.05, ***P（P）*<0.01). K、电泳迁移率变化分析法国试验标准κB激活（手术后8小时）。法国试验标准在Flk‐1中κB活性降低^+/− 医疗保险组与WTMI公司组。法兰‐1^+/− 医疗保险表示Flk‐1^+/−小鼠受到医疗保险；医疗保险心肌梗死；p‐，磷酸化；个人电脑，缺血预处理；重量，野生型；负号（−）表示阴性对照；WTMI公司,重量小鼠受到医疗保险；WTS（WTS）,重量接受假手术的小鼠。

图2
Flk‐1抑制导致血管密度和心脏功能降低，同时心肌纤维化加剧。A、的代表性图像光盘31染色检测不同实验组（术后7天）的毛细血管密度。B、条形图表示毛细管密度的定量分析，单位为计数/mm².法兰‐1^+/−与对照组相比，小鼠的毛细血管密度降低重量假手术组和医疗保险组。条形图中的值表示中值和IQR公司，（n=4-6/组）(**P（P）*<0.05, ***P（P）*<0.01). C和D，条形图表示（C）小动脉和（D）中等大小小动脉的密度，单位为计数/mm²（手术后30天）。Flk‐1小动脉密度降低^+/− 医疗保险组与WTMI公司组。数值为平均值±SEM（n=6/组）(**P（P）*<0.05, ***P（P）*<0.01, ****P（P）*<0.001). E、不同实验组超声心动图分析的典型M型图。F和G，通过超声心动图分析测量心功能。条形图表示（F）EF公司和（G）可行性研究测量（手术后30天）。心功能测量表明EF公司和可行性研究Flk‐1下降^+/− 医疗保险小鼠与WTMI公司。假手术组之间在这两个方面都没有差异EF公司或可行性研究测量值。条形图中的值表示中值和IQR公司，（n=6‐10/组）(***P（P）*<0.01, ****P（P）*<0.001). H、不同实验组的PicroSirius Red染色显示的典型纤维化图片。一、心肌纤维化定量分析（术后30天）。福克斯-1^+/− 医疗保险与WTMI公司组。条形图中的值表示中值和IQR公司（n=4-9/组）(***P（P）*<0.01, ****P（P）*<0.001).EF公司表示射血分数；法兰‐1^+/− 医疗保险，法兰‐1^+/−小鼠受到医疗保险; 法兰‐1^+/−S、法兰‐1^+/−假手术小鼠；可行性研究，分数缩短；IQR公司，四分位间距；医疗保险心肌梗死；S、假手术；SEM，平均值标准误差；重量，野生型；WTMI公司,重量小鼠受到医疗保险；WTS（WTS）,重量接受假手术的小鼠。

图3
在Flk‐1中Peli1减少^+/− 医疗保险老鼠。A、条形图显示信使核糖核酸Peli1在中的表达WTMI公司和Flk‐1^+/− 医疗保险小鼠（n=5-7/组）（手术后8小时）。B、 Peli1和GAPDH公司蛋白质WTMI公司和Flk‐1^+/− 医疗保险组（术后4天）。C、条形图表示标准化为GAPDH公司.Flk‐1型^+/− 医疗保险与WTMI公司（n=3/组）(**P（P）*<0.05). D、典型的Western blot图片显示了正常健康心脏和假手术后对照心脏中Peli1的表达医疗保险手术（术后4天）（n=3/组）。E、代表性蛋白质印迹显示Peli1在C.si中的表达核糖核酸和Peli1.si核糖核酸‐经过处理HUVEC公司s（n=3/组）。通过L，Peli1敲除抑制试管形成、细胞增殖和迁移。F和G，HUVEC用C.Si处理核糖核酸或Peli1.si核糖核酸，后面是血管内皮生长因子并进行试管形成分析。G、条形图表示不同治疗组的分支点总数。C.si公司核糖核酸+血管内皮生长因子与C.si相比，治疗组的分支点数增加核糖核酸单独组，而Peli1.si核糖核酸+血管内皮生长因子与两种C.si相比，治疗组的分支点数减少核糖核酸单独和C.si核糖核酸+血管内皮生长因子治疗组（n=3/组）(***P（P）*<0.01, ****P（P）*<0.001). H和I，HUVEC公司经C.si处理核糖核酸或Peli1.si核糖核酸然后进行H/R处理，并进行试管形成分析。一、条形图表示不同治疗组的分支点总数（n=3/组）(***P（P）*<0.01, ****P（P）*<0.001). C.si公司核糖核酸+与C.si相比，H/R治疗组的分支点数增加核糖核酸而Peli1.si核糖核酸+与C.si相比，H/R治疗组的分支点数减少核糖核酸+H/R.J，条形图，表示播种后0、24和48小时的细胞增殖（n=6/组）。K、不同治疗组在治疗后0小时和36小时的典型伤口闭合照片。L、条形图表示不同治疗组损伤后3、6、12、24和36小时细胞伤口闭合的百分比。C.si公司核糖核酸+H/R组与C.si组相比，细胞增殖和伤口闭合增加核糖核酸组，而Peli1.si核糖核酸+H/R组与C.si组相比，细胞增殖和伤口闭合减少核糖核酸+H/R组。数值为平均值±SEM**P（P）*与C.si相比<0.05核糖核酸组；^# *P（P）*与C.si相比<0.05核糖核酸+H/R组。C.si公司核糖核酸指示控制si核糖核酸治疗组；CMI公司，控制医疗保险；反恐精英，控制假手术；法兰‐1^+/− 医疗保险，法兰‐1^+/−小鼠受到医疗保险；GAPDH公司，甘油醛3-磷酸脱氢酶；H/R，缺氧/复氧；HUVEC公司人脐静脉内皮细胞；医疗保险心肌梗死；Peli1，Pellino‐1；贝利1.si核糖核酸，Peli1 si核糖核酸治疗组；血管内皮生长因子血管内皮生长因子；重量，野生型；WTMI公司,重量MI小鼠。

图4
转染效率。A、通过Western blot分析，条形图显示注射后4天（n=3/组）对照心脏组织中Ad‐LacZ和Ad-Peli1的表达。B、 4天后Peli1表达的代表性Western blot分析医疗保险在里面光盘1只小鼠。C、条形图表示标准化为的Peli1表达式GAPDH公司（n=3/组）。Peli1过度表达增加了Akt的磷酸化，电子NOS,迈克科尔斯2和IκBα医疗保险.D，p‐Akt和Akt的Western blot分析（24小时后医疗保险). E、条形图表示标准化为总Akt水平的p‐Akt水平（n=3/组）。F、蛋白质印迹分析电子NOS和电子NOS（24小时后医疗保险). G、条形图表示p‐电子NOS水平归一化为总p‐电子NOS水平（n=4-6/组）。H、蛋白质印迹分析迈克科尔斯2和迈克科尔斯2（24小时后医疗保险). 一、条形图表示p‐迈克科尔斯2个级别归一化为总计迈克科尔斯2级（n=3/组）。J、 p‐IκBα和IκAα的Western blot分析（24小时后医疗保险). K、条形图表示归一化为总IκBα水平的p‐IκAα水平（n=3/组）。24小时后，细胞溶质（L）和核（N）部分β-catenin表达的L到O，Western blot分析医疗保险.M，条形图表示标准化为GAPDH公司水平（n=5-7/组）。O、条形图表示归一化为组蛋白H3水平的β-catenin水平。广告贝利1医疗保险这组患者的p‐Akt、p‐电子NOS，第页迈克科尔斯2、p‐IκBα和β-catenin易位与Ad-Lac的比较ZMI公司组。数值为平均值±SEM**P（P）*与Ad‐Lac相比<0.05ZMI公司组。Ad‐LacZ表示编码LacZ的腺病毒载体；Ad‐Lac公司ZMI公司,光盘1只小鼠医疗保险其次是Ad‐LacZ基因注射；Ad‐Peli1，编码Peli1的腺病毒载体；Ad‐Peli1公司医疗保险,光盘1只小鼠医疗保险其次是Ad‐Peli1基因注射；医疗保险心肌梗死。

图5
Peli1过度表达增加Cx43表达和血管密度。A、典型的共焦图像显示了心肌梗死边缘区相邻心肌细胞（红色）之间的Cx43阳性（绿色）间隙连接医疗保险在里面光盘1只老鼠。细胞核被染色收件人‐赞成的意见‐3碘化物（蓝色）。Ad-Lac组的Cx43水平相似ZS公司和Ad‐Peli1S组。Ad-Lac公司ZMI公司与Ad‐Lac组相比，该组的Cx43水平降低ZS公司和Ad‐Peli1S组。然而，Ad‐Peli1医疗保险与Ad-Lac组相比，Cx43增加ZMI公司组（n=5/组）。B至F，Ad-LacZ和Ad-Peil1诱导小鼠血管密度的测量医疗保险在里面光盘1只老鼠。B、的代表性图像光盘31毛细血管密度染色，7天后医疗保险箭头表示毛细血管。C、条形图表示毛细管密度的定量分析，单位为计数/mm².广告贝利1医疗保险与Ad-Lac相比，治疗组的毛细血管密度增加ZMI公司（n=5/组）。从D到F，条形图表示以计数/mm为单位的小、中、大尺寸微动脉密度的定量分析²（30天后医疗保险). Ad‐Peli1的小动脉密度增加医疗保险与Ad-Lac组比较ZMI公司值为SEM平均值（n=6/组）**P（P）*与Ad‐Lac相比<0.05ZMI公司组。Ad‐LacZ表示编码LacZ的腺病毒载体；Ad‐Lac公司ZMI公司,光盘1只小鼠医疗保险其次是Ad‐LacZ基因注射；Ad‐Lac公司ZS公司,光盘1只小鼠接受假手术，然后注射Ad‐LacZ基因；Ad‐Peli1，编码Peli1的腺病毒载体；Ad‐Peli1公司医疗保险,光盘1只小鼠医疗保险其次是Ad‐Peli1基因注射；Ad‐Peli1S，光盘1只小鼠接受假手术，然后注射Ad‐Peli1基因；Cx43，连接43；医疗保险心肌梗死；S、沙姆。

图6
30天后超声心动图和纤维化测量医疗保险在里面光盘1只用Ad-LacZ或Ad-Peli1治疗的小鼠。A和B，心脏功能测量，如超声心动图分析所示。条形图表示（A）EF公司和（B）可行性研究测量值。心功能测量表明EF公司和可行性研究在Ad‐Peli1中增加医疗保险与Ad-Lac组比较ZMI公司。假手术组之间在这两个方面都没有差异EF公司或可行性研究（n=10-12/组）。条形图中的值表示中值和IQR公司, (****P（P）*<0.001). C、 Ad-Lac的PicroSirus红色心脏切片的代表性图片ZMI公司和Ad‐Peli1医疗保险组。D、心肌纤维化的定量分析。广告贝利1医疗保险与Ad-Lac相比，治疗组的心肌纤维化程度降低ZMI公司（n=5-8/组）。条形图中的值表示中值和IQR公司, (***P（P）*<0.01, ****P（P）*<0.001). Ad‐LacZ表示编码LacZ的腺病毒载体；Ad‐Lac公司ZMI公司,光盘1只小鼠医疗保险其次是Ad‐LacZ基因注射；Ad‐Lac公司ZS公司,光盘1只小鼠接受假手术，然后注射Ad‐LacZ基因；Ad‐Peli1，编码Peli1的腺病毒载体；Ad‐Peli1公司医疗保险,光盘1只小鼠医疗保险其次是Ad‐Peli1基因注射；Ad‐Peli1S，光盘1只小鼠接受假手术，然后注射Ad‐Peli1基因；EF公司，射血分数；可行性研究，分数缩短；IQR，四分位范围；医疗保险心肌梗死；S、沙姆。

图7
Flk‐1的Ad‐Peli1基因治疗^+/− 医疗保险小鼠导致血管密度和心脏功能增加，同时心肌纤维化减少。A、 Flk‐1中Peli1浓度的Western blot分析^+/− 医疗保险+Ad‐LacZ和Flk‐1^+/− 医疗保险+Ad‐Peli1组（n=3/组）。B到D，条形图显示了（B）小、（C）中和（D）大尺寸微动脉的定量分析，单位为计数/mm²Flk‐1中的小血管数量显著增加^+/− 医疗保险+Ad‐Peli1组与Flk‐1组的比较^+/− 医疗保险+Ad‐LacZ公司。两组大中型血管密度无显著差异，尽管Flk‐1组大血管密度有增加的趋势^+/− 医疗保险+Ad‐Peli1组。数值为平均值±SEM（n=5/组）**P（P）*与Flk‐1相比<0.05^+/− 医疗保险+Ad‐LacZ集团。E至J，30天后测量心功能医疗保险通过超声心动图。E、收缩期左心室内径。F、舒张期左心室内径。在收缩和舒张过程中，观察到Flk‐1的血管内径显著减小^+/− 医疗保险+Ad‐Peli1小鼠与Flk‐1小鼠的比较^+/− 医疗保险+Ad-LacZ小鼠，表明左心室扩张较小。G、左心室舒张末期容积。H、左心室收缩末期容积。在Flk-1中观察到左心室舒张末期和收缩末期容积减少^+/− 医疗保险+Ad‐Peli1，表示更好EF公司与Flk‐1相比^+/− 医疗保险+Ad‐LacZ公司。I到L，条形图表示EF公司和可行性研究测量值。心功能测量表明（I）EF公司和（J）可行性研究在Flk‐1中增加^+/− 医疗保险+Ad‐Peli1治疗组与Flk‐1治疗组的比较^+/− 医疗保险+Ad‐LacZ集团。数值为平均值±SEM（n=9‐11/组）**P（P）*<0.05，Flk‐1^+/− 医疗保险+Ad‐LacZ组与Flk‐1组比较^+/− 医疗保险+Ad‐Peli1组。K、第个EF，共个CMI公司，Ad‐Lac公司ZMI公司，Ad‐Peli1公司医疗保险和Flk‐1^+/− 医疗保险+Ad‐Peli1组（n=10‐11/组）。五十、部分缩短CMI公司，Ad‐Lac公司ZMI公司，Ad‐Peli1公司医疗保险和Flk‐1^+/− 医疗保险+Ad‐Peli1组（n=10‐11/组）。Flk‐1中的Ad‐Peli1基因治疗^+/− 医疗保险组（Flk‐1^+/− 医疗保险+Ad‐Peli1）改善心脏功能的程度与WTMI公司（Ad‐Peli1）医疗保险)在两者中EF公司和可行性研究。与CMI公司和Ad-LacZMI公司组。在CMI公司和Ad-LacZMI公司组或Ad‐Peli1之间医疗保险和Flk‐1^+/− 医疗保险+Ad‐Peli1组EF公司或可行性研究条形图中的值（K和L）表示中值和IQR公司，（n=10‐11/组）(****P（P）*<0.001). M和N，心肌纤维化。M、 PicroSirius红色染色的代表性图片。N、心肌纤维化定量分析（30天后医疗保险). 福克斯-1^+/− 医疗保险+与Flk‐1组相比，Ad‐Peli1组的纤维化程度降低^+/− 医疗保险+Ad‐LacZ公司。数值为平均值±SEM（n=7‐11/组）**P（P）*与Flk‐1相比<0.05^+/− 医疗保险+Ad‐LacZ集团。Ad‐Lac公司ZMI公司表示光盘1只小鼠医疗保险然后注射Ad‐LacZ；Ad‐Peli1公司医疗保险,光盘1只小鼠医疗保险随后注射Ad‐Peli1；CMI公司，控制(光盘1）小鼠受到医疗保险，无基因治疗；EF公司，射血分数；法兰‐1^+/− 医疗保险+Ad‐LacZ，第1页^+/−小鼠受到医疗保险然后注射Ad‐LacZ；法兰‐1^+/− 医疗保险+Ad‐Peli1，Flk‐1公司^+/−小鼠受到医疗保险随后注射Ad‐Peli1；可行性研究，分数缩短；IQR，四分位范围；LVEDV公司，左室舒张末期容积；LVESV公司，左心室收缩末期容积；LVID（LVID）d、舒张期左心室内径；LVID（LVID）s、收缩期左室内径；医疗保险心肌梗死；NS公司，不显著；SEM，平均值标准误差；WT，野生型。

图8
分子机制血管内皮生长因子/FLK公司‐1/Peli‐1梗死心肌的分子信号传导。A、显示Flk‐1信号中断如何导致心肌功能障碍的流程图：Flk1击倒对手（法兰‐1^+/−)小鼠受到医疗保险Peli1表达减少，随后磷酸化减少迈克科尔斯2、阿克特，电子NOS和IκBα，减少细胞增殖、迁移和血管密度，并增加纤维化。B、 Ad‐Peli基因治疗改善心脏功能并改善术后心室重塑医疗保险Peli1基因治疗引发Akt磷酸化增加，电子NOS,迈克科尔斯2和IκBα增加了Cx43的表达，减少了纤维化。C、 Ad‐Peli1基因治疗拯救Flk‐1击倒对手之后的老鼠医疗保险Ad‐Peli1基因治疗可增加血管密度和心脏功能，并减少Flk‐1的纤维化击倒对手MI.KO小鼠表示敲除；心肌梗死。

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R01 GM112957/GM/NIGMS NIH HHS/美国

[1] Go AS、Mozaffarian D、Roger VL、Benjamin EJ、Berry JD、Borden WB、Bravata DM、Dai S、Ford ES、Fox CS、Franco S、Fullerton HJ、Gillespie C、Hailpern SM、Heit JA、Howard VJ、Huffman MD、Kissela BM、Kittner SJ、Lackland DT、Lichtman JH、Lisabeth LD、Magid D、Marcus GM、Marelli A、Matchar DB、McGuire DK、Mohler ER、Moy CS、Mussolino ME、Nichol G、，Paynter NP、Schreiner PJ、Sorlie PD、Stein J、Turan TN、Virani SS、Wong ND、Woo D、Turner MB。执行摘要：心脏病和中风统计——2013年更新：美国心脏协会的报告。循环。2013;127:143–152.-公共医学

[2] Go AS、Mozaffarian D、Roger VL、Benjamin EJ、Berry JD、Borden WB、Bravata DM、Dai S、Ford ES、Fox CS、Franco S、Fullerton HJ、Gillespie C、Hailpern SM、Heit JA、Howard VJ、Huffman MD、Kissela BM、Kittner SJ、Lackland DT、Lichtman JH、Lisabeth LD、Magid D、Marcus GM、Marelli A、Matchar DB、McGuire DK、Mohler ER、Moy CS、Mussolino ME、Nichol G、，Paynter NP、Schreiner PJ、Sorlie PD、Stein J、Turan TN、Virani SS、Wong ND、Woo D、Turner MB。执行摘要：心脏病和中风统计——2013年更新：美国心脏协会的报告。循环。2013;127:143–152.-公共医学

[3] 郭浩，周浩，陆杰，曲毅，于德，童毅。血管内皮生长因子：治疗缺氧/缺血性脑损伤的一个有吸引力的靶点。神经再生研究2016；11:174–179.-项目管理咨询公司-公共医学

[4] 郭浩，周浩，陆杰，曲毅，于德，童毅。血管内皮生长因子：治疗缺氧/缺血性脑损伤的一个有吸引力的靶点。神经再生研究2016；11:174–179.-项目管理咨询公司-公共医学

[5] Hoeben A、Landuyt B、Highley MS、Wildiers H、Van Oosterom AT、De Bruijn EA。血管内皮生长因子与血管生成。2004年药理学修订版；56:549–580.-公共医学

[6] Hoeben A、Landuyt B、Highley MS、Wildiers H、Van Oosterom AT、De Bruijn EA。血管内皮生长因子与血管生成。2004年药理学修订版；56:549–580.-公共医学

[7] Samuel SM、Akita Y、Paul D、Thirunavukkarasu M、Zhan L、Sudhakaran PR、Li C、Maulik N.联合应用腺病毒血管内皮生长因子和血管生成素-1可增强1型糖尿病大鼠梗死心肌的血管化并降低心室重构。糖尿病。2010;59:51–60.-项目管理咨询公司-公共医学

[8] Samuel SM、Akita Y、Paul D、Thirunavukkarasu M、Zhan L、Sudhakaran PR、Li C、Maulik N.联合应用腺病毒血管内皮生长因子和血管生成素-1可增强1型糖尿病大鼠梗死心肌的血管化并降低心室重构。糖尿病。2010;59:51–60.-项目管理咨询公司-公共医学

[9] Stewart DJ、Kutryk MJ、Fitchett D、Freeman M、Camack N、Su Y、Siega AD、Bilodeau L、Burton JR、Proulx G、Radhakrishnan S.VEGF基因治疗未能改善晚期冠心病患者缺血心肌的灌注：NORTHERN试验结果。分子热学。2009;17:1109–1115.-项目管理咨询公司-公共医学

[10] Stewart DJ、Kutryk MJ、Fitchett D、Freeman M、Camack N、Su Y、Siega AD、Bilodeau L、Burton JR、Proulx G、Radhakrishnan S.VEGF基因治疗未能改善晚期冠心病患者缺血心肌的灌注：NORTHERN试验结果。分子热学。2009;17:1109–1115.-项目管理咨询公司-公共医学

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VEGF介导的Flk-1信号传导的破坏导致心肌梗死期间血管健康和心功能的逐渐丧失：Pellino-1的潜在治疗

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