A Neuronal Relay Mediates a Nutrient Responsive Gut/Fat Body Axis Regulating Energy Homeostasis in Adult Drosophila

doi:10.1016/j.cmet.2018.09.021

.2019年2月5日；29（2）：269-284e10。

doi:10.1016/j.cmet.2018.09.021。 Epub 2018年10月18日。

神经接力介导营养反应性肠/脂肪体轴调节成年果蝇能量平衡

亚历山德罗·斯科佩利蒂¹, 克里斯汀·鲍尔², 余亚川², 张彤（音译）^三, 比约恩·克鲁斯皮格^三, 丹尼尔·墨菲⁴, 马科斯·维达尔², 奥利弗·D·K·马多克斯^三, 茱莉亚·B·科尔德罗⁵

附属公司

¹CRUK Beatson研究所，Garscube Estate，Switchback Road，Glasgow G61 1BD，英国。电子地址：a.scopelliti@beatson.gla.ac.uk。
²CRUK Beatson Institute，英国格拉斯哥G61 1BD，Switchback Road，Garscube Estate。
^三英国格拉斯哥G61 1QH，Switchback Road，Garscube Estate，格拉斯哥大学癌症科学研究所。
⁴CRUK Beatson Institute，英国格拉斯哥G61 1BD，Switchback Road，Garscube Estate；英国格拉斯哥G61 1QH，Switchback Road，Garscube Estate，格拉斯哥大学癌症科学研究所。
⁵CRUK Beatson Institute，英国格拉斯哥G61 1BD，Switchback Road，Garscube Estate；英国格拉斯哥G61 1QH，Switchback Road，Garscube Estate，格拉斯哥大学癌症科学研究所。电子地址：julia.cordero@glasgow.ac.uk。

PMID： 30344016
预防性维修识别码： PMC6370946型
内政部： 2016年10月10日/j.cmet.2018.09.021

神经接力介导营养反应性肠/脂肪体轴调节成年果蝇能量平衡

亚历山德罗·斯科佩利蒂等。单元格元. 2019.

.2019年2月5日；29（2）：269-284e10。

doi:10.1016/j.cmet.2018.09.021。 Epub 2018年10月18日。

作者

附属公司

¹CRUK Beatson Institute，Garscube Estate，Switchback Road，Glasgow G61 1BD，UK。电子地址：a.scopelliti@beatson.gla.ac.uk。
²CRUK Beatson Institute，英国格拉斯哥G61 1BD，Switchback Road，Garscube Estate。
^三英国格拉斯哥G61 1QH，Switchback Road，Garscube Estate，格拉斯哥大学癌症科学研究所。
⁴CRUK Beatson Institute，英国格拉斯哥G61 1BD，Switchback Road，Garscube Estate；英国格拉斯哥G61 1QH，Switchback Road，Garscube Estate，格拉斯哥大学癌症科学研究所。
⁵CRUK Beatson Institute，英国格拉斯哥G61 1BD，Switchback Road，Garscube Estate；英国格拉斯哥G61 1QH，Switchback Road，Garscube Estate，格拉斯哥大学癌症科学研究所。电子地址：julia.cordero@glasgow.ac.uk。

PMID： 30344016
预防性维修识别码： PMC6370946型
内政部： 2016年10月10日/j.cmet.2018.09.021

摘要

系统代谢稳态的控制涉及复杂的组织间程序，这些程序协调能量的生产、储存和消耗，以在环境挑战时保持生物体的适应性。驱动这些程序的机制在很大程度上是未知的。在这里，我们发现成年果蝇肠道中的肠内分泌细胞通过分泌荷尔蒙Bursiconα对营养物质作出反应，该荷尔蒙通过其神经元受体DLgr2发出信号。Bursiconα/DLgr2通过神经元中继调节能量代谢，从而限制心体产生胰高血糖素样脂肪动力激素（AKH），并随后调节脂肪组织内的AKH受体信号。Bursiconα/DLgr2信号传导受损会导致葡萄糖氧化加剧和能量储存耗尽，从而降低生物体对营养限制条件的抵抗力。总之，我们的工作揭示了肠道/神经元/脂肪组织的组织间通信网络，该网络对限制能量使用至关重要，并可能为内分泌调节代谢稳态的生理病理学提供见解。

关键词：Bursicon；DLGR2；果蝇；牛津大学；TCA循环；成人肠道；肠内分泌细胞；脂质代谢；神经元中继；系统代谢稳态。

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数字

图1
ee细胞中的Burs-α受营养素（A和C）转录水平的调节*毛刺α*相对于*rpl32型*在10至14天龄成年野生型动物（A）的指定组织样本中，或在指定基因型动物（C）的整个中肠中。数据表示三次生物复制的平均值。统计分析采用非配对t检验（A）和单因素方差分析（ANOVA），然后采用Tukey多重比较检验（C）。横线表示平均值±SEM。（B、D和E）对10至14天龄的对照动物成年后肠中的Bursα（红色/灰色）进行免疫染色，并对Bursα荧光强度进行定量，这些动物完全喂养，24小时饥饿（B），然后进行ee-specific检测*葡萄糖转运蛋白1*击倒10–14天（D）及之后*毛刺α*在指定条件下过度表达10-14天（E）。Prospero（Pros，绿色）标签显示细胞。DAPI（蓝色）染色所有细胞核。除非另有说明，否则比例尺代表20μm。（B）、（D）和（E）中的红色方框表示在远右侧面板（B和D）和插图（E）放大的区域。数据代表了至少两个独立实验中的观察结果，每个基因型每种情况下至少有八个中肠。图（n）中的每个点对应一个单独的ee单元格。n值：（B）=25（喂食），50（饥饿）；（D） =51（+），105(*谷氨酸1 IR*); （E） =84（喂食），51（饥饿），74（吸食），96（BSA）。通过非配对t检验（B）和单因素方差分析（ANOVA）进行统计分析，然后进行Tukey多重比较检验（D和E）。横线表示平均值±SEM。（F和G）所示基因型苍蝇的饥饿存活率。喂食突变动物随意在饥饿（F）前7天，在开始饥饿敏感性试验（G）前10天诱导成年特异性敲除动物的转基因。生存曲线采用曲线比较和对数秩（Mantel-Cox）检验进行分析。评估的动物数量（n）如图所示。另请参见图S1。

图2
Bursα/DLgr2信号转导维持代谢平衡（A和C）7天龄全突变动物（A）或14天成年特异性转基因激活后动物（C）的相对TAG水平。每个生物复制收集五只雌性。每个基因型的数据代表三个生物复制±SEM的平均值。统计分析采用非配对t检验。（B和D）如（A）和（C）所示，对动物解剖的成年脂肪体进行脂质TOX染色（红色）。（E）接受14天成人特异性转基因激活的动物的循环葡萄糖水平。每个基因型的数据代表三个生物复制±SEM的平均值。采用非配对t检验进行统计分析。（F） 6小时后重碳掺入的全动物代谢组学分析¹³C类₆-转基因激活7天后喂食D-葡萄糖。每个生物复制使用三只完整的动物。每个基因型的数据代表四个生物重复±SEM的平均值。（G和H）相对O₂食用3天龄全突变动物（G）或成年特异性转基因激活后动物（H）的全线粒体提取物。数据表示三次生物复制的平均值。采用配对t检验进行统计分析。（I和J）在3天大的突变体（I）或3天成年特异性转基因激活（J）后的动物中记录冷昏迷恢复时间。评估的动物总数（n）如图所示。对数秩（Mantel-Cox）检验用于分析统计学显著性。另请参见图S2。

图3
全身爆发α作用于神经元DLgr2以维持生物体代谢平衡（A和B毛刺α击倒14天（B）。（A）和（B）中最左边的车道描述了全动物样本。NB，新生儿。数据是三个独立实验的代表。（C）成年苍蝇中肠和后肠R5区后端的中枢神经系统（左侧）和肠道神经元的免疫荧光*CD8（CD8）*-*GFP公司*记者*dlgr2型*-箭头指向肠神经终末。比例尺，200μm（左）和20μm（右）。（D和I）成年特异性转基因激活14天后动物体内的相对TAG水平。每个生物复制收集五只雌性。每个基因型的数据代表三个生物重复±SEM的平均值。统计分析采用单向方差分析，然后采用Tukey多重比较检验（D）和非配对t检验（I）。（E和F）在饥饿试验开始前，对所示基因型的苍蝇进行10天转基因激活后的饥饿存活率。评估的动物总数（n）如图所示。采用对数秩（Mantel-Cox）检验分析统计学意义。（G） 14天成人特异性转基因激活后动物脂肪体的脂毒素染色（红色）。（H）成年特异性转基因激活14天后动物的相对循环葡萄糖水平。每个基因型的数据代表三个生物复制±SEM的平均值。采用非配对t检验进行统计分析。（J）相对O₂在3天的成体特异性转基因激活后消耗来自动物的全蝇线粒体提取物。每个生物复制使用四只完整的动物。每个基因型的数据代表四个生物重复的平均值±SEM。通过配对t检验进行统计分析。（K） 6小时后重碳掺入的全动物代谢组学分析¹³C类₆-转基因激活7天后喂食D-葡萄糖。每个生物复制使用三只完整的动物。每个基因型的数据代表四个生物重复±SEM的平均值。参见图S3和S4。

图4
在7天转基因表达后，肠内皮素爆发α和神经元DLgr2以相同的途径调节系统代谢平衡相对全身TAG水平（A和C）、饥饿存活率（B和E）和脂肪体脂质TOX染色（D）。（A和C）每个生物复制收集五只雌性。每个基因型的数据代表三个生物重复±SEM的平均值。统计分析采用单向方差分析，然后采用Tukey的多重比较检验。（B和E）评估的动物总数（n）如图所示。对数秩（Mantel-Cox）检验用于分析统计学显著性。另请参见图S4。

图5
Bursα/DLgr2信号通过减弱AKH/AKHR通路激活调节代谢平衡（A）阿赫转基因激活14天后，所示基因型的所有果蝇的mRNA水平。显示了与各自控件相关的显著性。数据表示三次生物复制的平均值。统计分析采用非配对t检验。条形代表平均值±SEM。（B）表达*千里拉*-*GFP公司*在*dlgr2型*-Gal4驱动器（绿色）和抗AKH抗体共同染色（红色）。（C） DLgr2突触连接的免疫荧光染色⁺和AKH⁺神经元表示为*dlgr2型*-AKH内mCherry报告基因表达（红色）的Gal4（绿色）依赖性激活⁺神经元（灰色）使用反式-探戈单向跨突触标记系统。（D） 14天成人特异性转基因激活后脂肪体的免疫荧光染色，包括Ca传感器CaLexA（绿色）的过度表达。所示基因型7日龄动物的（E、G、J和L）TAG水平（E；p值表示与*rk公司*¹突变体）、14天成年特异性转基因激活后的动物（G）、7天龄对照组和伴有或不伴有所示转基因表达的整体突变动物（J和L）。每个生物复制收集五只雌性。每个基因型的数据代表三个生物复制±SEM的平均值。采用非配对t检验进行统计分析。（F、I和K）所示基因型动物的饥饿存活率。在成年后10天的特异性转基因激活后，开始对动物进行饥饿敏感性测试（F；p值表示与*dlgr2IR*动物）或7日龄对照组和带有或不带有所示转基因（I和K）伴随表达的整体突变动物。评估的动物总数（n）如图所示。采用Log-rank（Mantel-Cox）检验分析统计学意义。（H）成人特异性转基因激活14天后成人脂肪体的脂毒素染色（红色）。另请参见图S5和S6。

图6
工作模式肠腺癌细胞通过分泌荷尔蒙Bursiconα对营养物质的存在作出反应，后者通过其神经元受体DLgr2发出信号。Bursiconα/DLgr2信号通过神经元中继调节能量分解代谢，从而限制胰高血糖素样物质、AKH的产生，并随后调节脂肪体/脂肪组织内的AKHR信号。Bursiconα/DLgr2信号传导受损导致葡萄糖氧化加剧和能量储存耗尽。黄色和粉红色神经元细胞代表DLgr2⁺和AKH⁺神经元。

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1. Balakireva M.、Gendre N.、Stocker R.F.、Ferveur J.F.基因变异Voila在果蝇发育过程中会导致味觉缺陷。《神经科学杂志》。2000;20:3425–3433.-项目管理咨询公司-公共医学
1. Beller M.、Bulankina A.V.、Xiao H.H.、Urlaub H.、Jackle H.、Kuhnlein R.P.PERILIPIN对果蝇脂滴结构和脂肪储存的依赖性控制。单元格元数据。2010;12:521–532.-公共医学
1. Bharucha K.N.，Tarr P.，Zipursky S.L.果蝇中的胰高血糖素样内分泌途径调节脂质和碳水化合物的稳态。实验生物学杂志。2008;211:3103–3110.-项目管理咨询公司-公共医学
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[7] Bharucha K.N.，Tarr P.，Zipursky S.L.果蝇中的胰高血糖素样内分泌途径调节脂质和碳水化合物的稳态。实验生物学杂志。2008;211:3103–3110.-项目管理咨询公司-公共医学

[8] Bharucha K.N.，Tarr P.，Zipursky S.L.果蝇中的胰高血糖素样内分泌途径调节脂质和碳水化合物的稳态。实验生物学杂志。2008;211:3103–3110.-项目管理咨询公司-公共医学

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