Bilateral Implantation of Shear Stress Modifier in ApoE Knockout Mouse Induces Cognitive Impairment and Tau Abnormalities

doi:10.3389/fnagi.2018.00303

.2018年10月4日10:303。

doi:10.3389/fnagi.2018.00303。 2018年eCollection。

双侧植入剪切应力调节剂阿波（ApoE）敲除小鼠导致认知障碍和Tau异常

附属公司

¹武汉大学人民医院神经内科，武汉，中国。
²美国马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯大学医学院病理学系。
^三华中科技大学同济医学院协和医院神经内科，中国武汉。
⁴美国佐治亚州亚特兰大埃默里大学医学院病理学和实验医学系。

PMID： 30337867
预防性维修识别码： PMC6180189型
内政部： 10.3389/fnagi.2018.00303

双侧植入剪切应力调节剂阿波（ApoE）敲除小鼠导致认知障碍和Tau异常

舒克·聂等。前老化神经科学. 2018.

.2018年10月4日10:303。

doi:10.3389/fnagi.2018.00303。 2018年eCollection。

作者

附属公司

¹武汉大学人民医院神经内科，武汉，中国。
²美国马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯大学医学院病理学系。
^三华中科技大学同济医学院联合医院神经内科，武汉，中国。
⁴美国佐治亚州亚特兰大埃默里大学医学院病理学和实验医学系。

PMID： 30337867
预防性维修识别码： PMC6180189型
内政部： 10.3389/fnagi.2018.00303

摘要

血管认知障碍（VCI）包括导致认知功能下降或显性痴呆的所有脑血管疾病的病因，动脉粥样硬化疾病是最常见的病因。然而，很少有模拟VCI病理学的啮齿动物模型能够复制临床脑血管动脉粥样硬化。在这里，我们旨在研究VCI在载脂蛋白E淘汰赛(阿波（ApoE）-KO）小鼠模型，喂食西餐，植入双侧剪切应力调节剂。我们在双侧修饰物处理的小鼠中建立了空间学习和记忆的认知衰退。脑成像和病理检查显示，葡萄糖摄入量减少，海马神经元丢失。尽管未观察到淀粉样斑块或神经纤维缠结（NFT），但术后8周，双侧修饰组的tau病理学表现（包括过度磷酸化、成对螺旋丝形成和病理截断）更为严重。此外，胼胝体（CC）和腹侧纹状体中证实存在胶质增生和小胶质细胞活化。因此阿波（ApoE）-KO小鼠模型忠实地复制了动脉粥样硬化沉积和全脑低灌注后颈总动脉（CCA）狭窄和认知功能障碍。认知能力下降与tau病理学的密切相关表明，毒性tau物种可能至少部分负责慢性缺氧/缺血引起的神经退行性改变。

关键词：天冬酰胺内肽酶；动脉粥样硬化；剪切应力调节剂；τ；血管认知障碍。

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数字

图1
剪切应力调节剂诱导小鼠快速动脉粥样硬化。**（A）**剪切应力修正器示意图。袖带在下游端造成内径从600μm到300μm的逐渐狭窄，管腔呈锥形。**（B）**颈总动脉上的BSSM。T、气管；粗箭头，剪切应力修正。**（C、D）**在高热量饮食中双侧放置剪切应力调节剂8周后，取大动脉大体标本。血管的不透明白色区域对应于袖带上游和下游的广泛动脉粥样硬化斑块沉积部位（细箭头指示血流方向）（粗箭头，C类)，油红O染色后观察更好**（D）**.（E）假手术组血清低密度脂蛋白（LDL）、甘油三酯（TG）和胆固醇（CHO）水平无显著性差异(n个=12），苏联(n个=11）和BSSM(n个=9）组。假手术组；单侧：单侧植入剪切应力调节剂（USSM）；双侧：双侧植入剪应力调节组（BSSM）。

图2
BSSM组脑代谢降低和海马神经元丢失。**（A）**弥散加权成像（DWI）或T2加权成像（T₂WI）图像(n个=每组2人）。**（B、C）**降低¹⁸与其他两组相比，BSSM组的F-FDG摄取量测量为平均标准摄取值（SUV）(n个=每组3人）。**（D、E）**海马CA1、CA2和CA3区的神经细胞计数。NeuN免疫组化染色显示神经元。数值表示为平均值±标准偏差*第页< 0.05, ***P（P）*< 0.01. 比例尺，150μm。假手术组；单侧：单侧植入剪切应力调节剂（USSM）；双侧：双侧植入剪应力调节组（BSSM）。

图3
BSSM组空间学习记忆障碍。训练跑道最后一天每组的游泳轨迹**（A）**和探测痕迹**（B）**逃逸潜伏期的统计分析**（C）**和游泳距离**（D）**在5天的训练中。鼠标越过水下平台所在位置的次数**（E）**以及目标东北（NE）象限的时间百分比**（F）**在探针轨迹中进行了分析。Sham公司(n个=9）：假手术组；单边(n个=11）：单侧植入剪切应力调节剂（USSM）；双边(n个=12）：双侧植入剪应力调节剂组（BSSM）。数值表示为平均值±标准偏差*第页< 0.05, ***P（P）*< 0.01.

图4
BSSM促进tau过度磷酸化，而不会形成淀粉样斑块或神经纤维缠结（NFT）。**（A）**皮层和海马的银染。比例尺，200μm；n个=每组3人。**（B、C）**海马CA1、CA2和CA3区磷酸化tau（AT8）免疫组织化学染色。箭头显示粒状磷酸化异常τ堆积。比例尺，50μm。数据以平均值±标准偏差表示。^#第页< 0.01. 假手术组；单侧：单侧植入剪切应力调节剂（USSM）；双侧：双侧植入剪应力调节组（BSSM）。

图5
BSSM激活AKT/GSK3β途径，促进tau过度磷酸化和PHF积累，增加活性天冬酰胺内肽酶（AEP）的表达和tau裂解。**（A，B）**Western blotting显示BSSM治疗组海马中p-AKT和下游p-GSK的表达较高。**（C、D）**BSSM组S396处tau的磷酸化水平高于sham组和USSM组。PHF积累在假手术组和两个剪切应力调节剂组之间也显示出显著差异。**（E–G）**BSSM组中活性AEP和tau N368截短的表达较高。**（H，I）**免疫荧光染色进一步证实了BSSM组海马中tau N368片段多于其他两组的发现。五十、左侧海马；R、右侧海马*第页< 0.05, **第页< 0.01. 数据以平均值±标准偏差表示。N个=每组4人。比例尺，100μm。

图6
BSSM组的胶质细胞增生和小胶质细胞活化。**（A–D）**BSSM治疗8周后，在小鼠胼胝体（CC）和Caudoptamen纤维束中发现有液泡形成。比例尺，50μm。**（E、F）**与Sham和USSM组相比，BSSM组CC和纹状体中的星形胶质细胞增殖显著增高。数据以平均值±标准差表示**第页< 0.01. 比例尺，150μm，n个=每组3人。**（G、H）**三组CC和腹侧纹状体IAB1染色。数据以平均值±标准偏差表示**第页< 0.01. 比例尺，150μm，n个=每组3人。假手术组；单侧：单侧植入剪切应力调节剂（USSM）；双侧：双侧植入剪应力调节组（BSSM）。

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[5] Basurto-Islas G.、Grundke-Iqbal I.、Tung Y.C.、Liu F.、Iqbal K.（2013）。天冬酰胺内肽酶的激活导致阿尔茨海默病患者tau过度磷酸化。生物学杂志。化学。288, 17495–17507. 10.1074/jbc.m112.446070-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[6] Basurto-Islas G.、Grundke-Iqbal I.、Tung Y.C.、Liu F.、Iqbal K.（2013）。天冬酰胺内肽酶的激活导致阿尔茨海默病患者tau过度磷酸化。生物学杂志。化学。288, 17495–17507. 10.1074/jbc.m112.446070-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[7] Cheng C.、Tempel D.、van Haperen R.、van der Baan A.、Grosveld F.、Daemen M.J.等人。(2006). 动脉粥样硬化病变的大小和脆弱性取决于流体剪切应力的模式。发行量1132744–2753。10.1161/循环AHA.105.590018-内政部-公共医学

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