Modulation of astrocyte reactivity improves functional deficits in mouse models of Alzheimer's disease

doi:10.1186/s40478-018-0606-1

.2018年10月16日；6(1):104.

doi:10.1186/s40478-018-0606-1。

星形胶质细胞反应性的调节改善阿尔茨海默病小鼠模型的功能缺陷

凯利·塞泽里塔^1 2, 露西尔·本·哈伊姆^1 2 三, 奥黛丽·德尼佐^4 5, 迪伦·波米尔^4 5, 马可·马托斯^4 5, 奥塞安·吉勒莫德^1 2, 玛丽·安格·帕洛马雷斯⁶, 劳伦·阿布让^1 2, 范妮·佩蒂特^1 2, 波琳·吉普切丁^1 2, 玛丽·克劳德·盖拉德^1 2, 马丁·吉勒米尔^1 2, 苏伊娃·伯尼尔^1 2, 梅勒·高丁^1 2, 格温娜·奥雷根^1 2, 查尔斯·若泽芬^1 2, 纳撒利·德尚^7 8, 朱利安·维兰^4 5, 瓦伦丁·朗莱斯^4 5, 卡琳·坎本^1 2, 亚历克西斯·P·贝梅尔曼^1 2, 扬·拜杰尔^7 8, 吉尔斯·博文托^1 2, 马克·德纳因^1 2, Jean-François德勒兹⁶, 圣菲H R奥列特^4 5, 艾曼纽尔·布鲁莱特^1 2, 菲利普·汉特拉耶^1 2, 玛丽亚·安吉莱斯·卡里罗·德·索瓦吉^1 2, 罗伯特·奥拉索⁶, Aude Panatier公司^4 5, 卡罗尔·埃斯卡廷^9 10

附属公司

¹能源原子与能源替代品委员会，法国弗朗索瓦·雅各布生物研究所，法国丰特奈-奥克斯-罗斯，92260。
²法国南巴黎大学国家科学研究中心，UMR 9199，神经变性疾病实验室，92260，Fontenay-aux-Roses，法国。
^三现住址：美国波士顿儿童医院F.M.Kirby神经生物学中心和哈佛医学院神经内科。
⁴法国波尔多INSERM U121533077，马根迪神经中心。
⁵波尔多大学，33077，波尔多，法国。
⁶能源原子和能源替代品委员会，法国生物研究所，法国埃弗里国家研究中心，F-91057。
⁷能源原子与能源替代品委员会，法国弗朗索瓦·雅各布生物研究所，法国Fontenay-aux-Roses放射生物学研究所，UMR 967 92260。
⁸CEA-INSERM，巴黎大学-迪德罗和巴黎大学-南方大学，法国巴黎。
⁹能源原子与能源替代品委员会，法国弗朗索瓦·雅各布生物研究所，法国丰特奈-奥克斯-罗斯，92260。carole.escartin@cea.fr。
¹⁰法国南巴黎大学国家科学研究中心，UMR 9199，神经变性疾病实验室，92260，Fontenay-aux-Roses，法国。carole.escartin@cea.fr。

PMID： 30322407
预防性维修识别码： PMC6190663型
内政部： 10.1186/s40478-018-0606-1

星形胶质细胞反应性的调节改善阿尔茨海默病小鼠模型的功能缺陷

凯利·塞泽里塔等。神经病理学学报. 2018.

.2018年10月16日；6(1):104.

doi:10.1186/s40478-018-0606-1。

作者

附属公司

¹能源原子与能源替代品委员会，法国弗朗索瓦·雅各布生物研究所，法国丰特奈-奥克斯-罗斯，92260。
²法国南巴黎大学国家科学研究中心，UMR 9199，神经变性疾病实验室，92260，Fontenay-aux-Roses，法国。
^三现住址：美国波士顿儿童医院F.M.Kirby神经生物学中心和哈佛医学院神经内科。
⁴法国波尔多INSERM U121533077，马根迪神经中心。
⁵波尔多大学，33077，波尔多，法国。
⁶能源原子和能源替代品委员会，法国生物研究所，法国埃弗里国家研究中心，F-91057。
⁷能源原子与能源替代品委员会，法国弗朗索瓦·雅各布生物研究所，法国Fontenay-aux-Roses放射生物学研究所，UMR 967 92260。
⁸CEA-INSERM，巴黎大学-迪德罗和巴黎大学-南方大学，法国巴黎。
⁹能源原子与能源替代品委员会，法国弗朗索瓦·雅各布生物研究所，法国丰特奈-奥克斯-罗斯，92260。carole.escartin@cea.fr。
¹⁰法国南巴黎大学国家科学研究中心，UMR 9199，神经变性疾病实验室，92260，Fontenay-aux-Roses，法国。carole.escartin@cea.fr。

PMID： 30322407
预防性维修识别码： PMC6190663型
内政部： 10.1186/s40478-018-0606-1

摘要

星形胶质细胞反应性和神经炎症是中枢神经系统疾病（如阿尔茨海默病）的特征。然而，反应性星形胶质细胞的具体作用仍存在争议。这一争议可能源于这样一个事实，即大多数用于调节星形胶质细胞反应性并探索其对疾病结局的贡献的策略只有有限的特异性。此外，反应性星形胶质细胞现在正在成为异质性细胞，所有类型的星形胶质细胞反应性可能无法通过此类策略有效控制。在这里，我们使用体内细胞类型特异性方法，并确定JAK2-STAT3通路对于诱导和维持星形胶质细胞反应性是必要和充分的。病毒基因在小鼠星形胶质细胞中的转移对级联反应的调节有效地控制了反应性的几个形态和分子特征。在阿尔茨海默病小鼠模型中抑制该通路，通过减少淀粉样蛋白沉积、改善空间学习和恢复突触缺陷，改善了三个关键的病理特征。总之，JAK2-STAT3级联是体内星形胶质细胞反应性的主调节器。它的抑制作用为阿尔茨海默病提供了新的治疗机会。

关键词：阿尔茨海默病；JAK2-STAT3通路；小鼠模型；神经炎症；反应性星形胶质细胞；信号级联；病毒载体。

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所有实验方案均由当地伦理委员会（CETEA N°44）审查和批准，并提交给法国教育和研究部（批准号：APAFIS#4565–20 16031711426915 v3，APAFIS#4503–2016031409023019）。严格按照欧盟的建议（2010–63/EEC），在地方当局授权的设施（授权号B92–032-02）中进行。

出版同意书

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数字

图1
JAK2-STAT3通路控制APP小鼠的星形胶质细胞反应性。一，将AAV-GFP或AAV-SOCS3注射到3个月大的APP小鼠海马 + AAV-GFP。WT小鼠注射AAV-GFP。6个月后对所有小鼠进行分析。另一个队列是使用AAV-JAK2ca代替AAV-SOCS3，以增强星形胶质细胞反应性。bGFAP（洋红色）和STAT3（青色）染色星形胶质细胞的共焦图像。与WT-GFP小鼠相比，APP-GFP小鼠的星形胶质细胞肥大，GFAP过度表达，并显示STAT3的核蓄积（表明STAT3激活，箭头）。SOCS3显著降低APP小鼠的GFAP和STAT3水平，而JAK2ca进一步增加了GFAP和TAT3水平。**c、 d日**，STAT3免疫反应（IR）定量(**c（c）**,N个 = 4-5/组）和GFAP(d日,N个 = 5–10/组）b.e（电子）、GFP比例⁺与对照APP-GFP小鼠相比，在APP-SOCS3小鼠中，星形胶质细胞共表达波形蛋白显著降低，在APP-JAK2ca小鼠中显著升高。N个 = 3-7/组。如果,克Western blot显示，SOCS3和JAK2ca对WT和APP小鼠GFAP水平的调节模式相同。GFAP水平通过肌动蛋白标准化。三个独立膜的代表性图像和量化。N个 = 5-8/组。小时AAV-SOCS3也能够逆转星形胶质细胞的反应性，当将其注射到15个月大的APP小鼠的海马体中时，这些小鼠已经表现出严重的斑块沉积（海马体概述）。我，中图像的GFAP IR量化小时.N个 = 3/组。 **c-e公司**,克方差分析和Tukey检验。我，成对t吨测试*第页 < 0.05, ***第页 <* 0.01, ****第页 <* 0.001

图2
SOCS3恢复APP星形胶质细胞的转录谱。一，9个月大的WT-GFP海马星形胶质细胞(N个 = 7），APP-GFP(N个 = 4）或APP-SOCS3(N个 = 5）通过FACS分离小鼠，并通过RNAseq分析检测其转录组。b，的层次聚类~ 7000个GFP差异表达基因⁺星形胶质细胞（样品A1-A7）和所有其他GFP⁻细胞（样品O1-O3），包括小胶质细胞、神经元、少突胶质前体细胞和未感染星形胶质细胞。**c（c）**,*社会保障3*与WT-GFP和APP-GFP星形细胞相比，APP-SOCS3星形细胞中的mRNA水平增加了10倍以上。d日维恩图显示了WT-GFP和APP-GFP星形胶质细胞以及APP-GFP和APP-SOCS3星形胶质细胞之间差异表达的基因数量。**e（电子）**，在APP-GFP星形胶质细胞中53个基因的表达水平失调，在APP-SOCS3中正常化。色标表示以平均值为中心的表达式（log2-transformed）。属于免疫/炎症途径的基因为紫色，属于信号转导的基因为棕色。这两条通路共有的基因是红色的。如果，对APP星形胶质细胞中由SOCS3调节的472个基因进行通路分析，发现GO术语的特异性富集与免疫/炎症和信号转导有关。Ag.Proc&Pres.=抗原处理和呈递。单元格=手机。例如=外源性。阴性=消极。位置=正。法规=规定。响应=响应。克,小时，SOCS3使细胞因子/趋化因子的基因表达正常化(克)和补充因子(小时)在APP-GFP星形胶质细胞中诱导。瓦尔德试验*第页 < 0.05, ***第页 <* 0.01, ****第页 <* 0.001

图3
SOCS3抑制反应性星形胶质细胞标记物的表达。一，属于pan、A1或A2反应性星形胶质细胞盒的基因的热图。SOCS3降低APP星形胶质细胞中属于所有类别的标志物的表达。色标表示以平均值为中心的表达式（log2转换）。Wald测试。b，WGCNA获得的树状图，有效模块用箭头表示。**c（c）**，显著的WGCNA模块主要由SOCS3下调的基因形成。方差分析。N个 = 7-4-5. *第页 < 0.05, ***第页 <* 0.01, ****第页 <* 0.001

图4
抑制JAK2-STAT3介导的星形胶质细胞反应性可降低APP小鼠淀粉样蛋白负荷，而不会影响小胶质细胞一、BAM10的代表性图片⁺在APP-GFP、APP-SOCS3和APP-JAK2ca小鼠中，淀粉样斑块（白色）自动以黄色描绘。b、海马BAM10的数量⁺SOCS3显著减少斑块(N个 = 9–8）和JAK2ca增加APP小鼠(N个 = 6–6). 在两个独立队列中测量了SOCS3和JAK2ca效应。**c（c）**、单个BAM10的平均大小⁺各组间淀粉样斑块相似。d日、APP-GFP海马Triton-X100可溶性蛋白匀浆中Aβ40和Aβ42肽浓度的剂量(N个 = 10或6），APP-SOCS3(N个 = 8）和APP-JAK2ca小鼠(N个 = 6）。Aβ40和42水平在各组之间没有显著差异。**e（电子）**，IBA1⁺与MXO4接触的小胶质细胞（红色箭头）⁺淀粉样斑块（蓝色）。如果，APP-GFP和APP-SOCS3小鼠每个斑块的小胶质细胞数量相似。N个 = 10–8.克，MXO4的共焦图像⁺IBA1中的材料（蓝色）⁺小胶质细胞（红色）。与斑块接触的小胶质细胞要么在膜上、细胞质中显示MXO4染色（白色箭头），要么是MXO5⁻.小时，这三类小胶质细胞的比例在各组之间没有差异。N个 = 10–8.我，监测Aβ吞噬作用的实验设计。重量-加仑/加仑(N个 = 10），应用程序-GFP(N个 = 6）和APP-SOCS3(N个 = 8）小鼠在处死前3小时注射MXO4。染色后，海马CD11b⁺/CD45型⁺小胶质细胞和GFP⁺FACS分析星形胶质细胞。j个，分析MXO4的代表门⁺星形胶质细胞和小胶质细胞的淀粉样蛋白摄取。有20%的MXO4⁺APP-GFP和APP-SOCS3组以及无MXO4组的小胶质细胞⁺星形胶质细胞。k个，在APP-GFP和APP-SOCS3小胶质细胞之间未观察到MXO4中值荧光强度（MFI）的差异。我-米对12个月龄WT-GFP、APP-GFP和APP-SOCS3小鼠海马急性分离的小胶质细胞进行RT-qPCR分析。我mRNA水平*Ctss公司*和*C1qb，*两个小胶质细胞稳态基因在所有组中都是相似的。米,阿波和*特雷2*吞噬细胞MXO4的mRNA水平较高⁺小胶质细胞比非吞噬细胞MXO4⁻小胶质细胞，而*Tmem119公司*MXO4中的水平较低⁺小胶质细胞。这种转录图谱让人想起DAM小胶质细胞[34]。SOCS3对星形胶质细胞的失活不会影响两种类型小胶质细胞的转录谱。N个 = 3-8/组。b,d日,小时，学生t测试。**c（c）**,如果,k个Kruskall-Willis检验。我,米，单向方差分析，比较MXO4中的3组⁻细胞和Student t检验比较MXO4中的两组⁺细胞。Mann-Whitney试验比较MXO4⁺和MXO4⁻APP-GFP或APP-SOCS3组内的小胶质细胞*第页 < 0.05, **第页 < 0.01

图5
抑制STAT3介导的星形胶质细胞反应性改善APP小鼠的空间学习能力一莫里斯水迷宫训练阶段。APP-GFP小鼠(N个 = 12）需要比WT-GFP小鼠更多的试验来学习这项任务(N个 = 11). APP星形胶质细胞中SOCS3的表达可以纠正这种学习缺陷(N个 = 11). 重复测量方差分析。b最后一次训练后72小时，莫里斯水迷宫的探索阶段。与WT-GFP小鼠不同，APP-GFP小鼠对目标象限（T）的偏好不高于其他象限（O）。SOCS3无法纠正这种内存不足。威尔科森试验*第页 < 0.05

图6
SOCS3拯救3xTg小鼠海马的突触传递和长期可塑性。一，从8–9月龄WT-GFP、3xTg-GFP和3xTg-SOCS3小鼠的海马中制备急性海马脑片。记录电极放置在*放射层*GFP的⁺CA1区域。b，急性切片进行GFAP免疫组织化学处理（红色）。与WT-GFP对照组相比，3xTg-GFP小鼠的星形胶质细胞表现出更高的GFAP免疫反应性和曲折过程。SOCS3恢复3xTg星形胶质细胞中的低GFAP水平N个 = 8–7-6.c（c），WT-GFP、3xTg-GFP和3xTg-SOCS3小鼠在成对脉冲刺激方案（间隔50 ms）后的代表性痕迹，电压增加。3xTg-GFP小鼠的输入/输出关系受损，SOCS3恢复。N个 = 11-7-7. 双向（组，电压）方差分析和Tukey检验。d日，三组在50V时的配对脉冲比（PPR）相似。N个 = 11-7-7. 方差分析。**e（电子）**三组HFS方案前（1）和后（2）的代表性（左）和平均（右）fEPSP。3xTg小鼠LTP受损，SOCS3恢复。如果与HFS前10分钟测得的fEPSP相比，HFS后归一化fEPSP斜率为40至50分钟。N个 = 6-6-5. 方差分析和Tukey检验*第页 < 0.05, **第页 < 0.01***第页 < 0.001

图7
JAK2ca激活JAK2-STAT3通路并诱导星形胶质细胞反应性。一，WT小鼠海马内注射AAV-GFP(N个 = 6）或AAV-JAK2ca + AAV-GFP（JAK2ca+GFP、，N个 = 6）以相同的总病毒滴度，在1-2个月后进行研究。bWT-GFP或WT-JAK2ca小鼠海马切片的共焦图像，GFP（绿色）和STAT3（青色）染色。JAK2ca诱导星形胶质细胞中STAT3上调和核积聚，表明STAT3激活（箭头）。**c（c）**，星形胶质细胞细胞核中STAT3红外定量b.d日，显示转导区（GFP）的代表性低倍图像⁺WT-GFP和WT-JAK2ca小鼠海马中相应的GFAP染色（品红色）。JAK2ca增加了海马体大部分的GFAP水平（概述）。**e（电子）**WT-GFP和WT-JAK2ca小鼠中GFP（绿色）、GFAP（洋红色）和波形蛋白（红色）染色的星形胶质细胞的共焦图像。JAK2ca增加海马星形胶质细胞中GFAP和波形蛋白的表达并诱导形态学改变。如果JAK2ca注射后海马GFAP IR增加70%。克应用于GFAP标记的星形胶质细胞的Sholl分析表明，WT-JAK2ca小鼠中的反应性星形胶质细胞具有更大的结构域面积和更高的分支指数，这是衡量细胞复杂性的一个指标。小时对WT-GFP和WT-JAK2ca小鼠急性分离的海马星形胶质细胞进行RT-qPCR分析。*Jak2、Gfap*和*塞尔皮纳3n*在WT-JAK2ca星形胶质细胞中显著过度表达。N个 = 7/组。**c（c）**,如果,克，学生t吨测试。小时,*塞尔皮纳·格法普*：学生t吨测试，*Jak2：*Mann-Whitney试验*第页 < 0.05, **第页 < 0.01,***第页 < 0.001

图8
JAK2ca诱导的星形胶质细胞反应性足以改变WT小鼠的突触传递和长期可塑性。一，从4-6月龄WT-GFP和WT-JAK2ca小鼠的海马中制备急性海马脑片。b-**c（c）**，WT-GFP和WT-JAK2ca小鼠的典型配对脉冲刺激轨迹（间隔100 ms）。JAK2ca将输入/输出关系右移，降低了基础谷氨酸能传递的强度(b，双向方差分析和Bonferroni试验），不影响释放概率，如50 V下不变的PPR所示(**c（c）**，学生t吨测试）。N个 = 15–13.d日HFS方案前（1）和后（2）的代表性（左）和平均（右）fEPSP。WT-JAK2ca小鼠的LTP受损。**e（电子）**，条形图表示HFS后40至50分钟的标准化fEPSP斜率。N个 = 每组8人。学生t吨测试*第页 < 0.05,***第页 < 0.001

图9
JAK2-STAT3通路是导致AD缺陷的星形胶质细胞反应性的主要调节器.SOCS3介导的对AD小鼠模型中级联反应的抑制阻断甚至逆转了反应性的形态学和分子特征。相反，在WT小鼠中通过JAK2ca病毒基因转移激活JAK2-STAT3通路足以诱发这些特征。在AD小鼠中抑制这种级联反应可减少淀粉样蛋白沉积、空间学习障碍和突触功能障碍，表明反应性星形胶质细胞对AD病理结果有显著影响

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[10] Araque A、Carmignoto G、Haydon PG、Oliet SH、Robitaille R、Volterra A。胶质递质在时空中传播。神经元。2014;81:728–739. doi:10.1016/j.neuron.2014.02.007。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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星形胶质细胞反应性的调节改善阿尔茨海默病小鼠模型的功能缺陷

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