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.2018年12月；42(6):3395-3403.
doi:10.3892/ijmm.2018.3923。 Epub 2018年10月9日。

M2表型巨噬细胞分泌的TGF-β1通过SMAD2/3信号通路增强胶质瘤细胞的干细胞和迁移

刘正正 1, 魏路光（Weilu Kuang） 1, 秦周 1, 张莹莹 1
附属公司

M2表型巨噬细胞分泌的TGF-β1通过SMAD2/3信号通路增强胶质瘤细胞的干细胞和迁移

刘正正等。 国际分子医学杂志. 2018年12月.

摘要

M2表型TAM（M2‑TAM）的数量与肿瘤发展之间的正相关表明M2−TAM在胶质瘤进展中起支持作用。在本研究中，研究了胶质瘤细胞与M2‑TAM之间的分子联系，证明了M2−TAM分泌的转化生长因子‑β1（TGF-β1）是促进胶质瘤细胞干细胞和迁移的关键。分化簇（CD）133和CD44是M2表型的标志物，通过western blotting进行评估。采用成球实验和跨孔实验检测胶质瘤细胞与M2‑TAM共培养后的干细胞和迁移能力。还通过western blotting评估了干细胞标记物CD133和CD44、上皮-间充质转化相关标记物和母亲对十臂停搏液同源物（SMAD）2/3和性别决定区Y‑box 4/2（SOX4/2）水平的影响。用异种移植瘤小鼠模型证明胶质瘤细胞的成瘤能力。结果表明，与M2‑TAM共培养的U251胶质瘤细胞具有较高的球形形成、茎干和迁移能力。重组TGF‑β1蛋白治疗能够对U251细胞产生同样的效果，而TGF‑）途径抑制剂可以逆转M2‑TAM诱导的胶质瘤细胞的干细胞和迁移能力。研究还表明，M2‑TAM分泌的TGF‑β1上调了胶质瘤细胞中SMAD2/3的磷酸化和SOX4/2的表达。在小鼠异种移植模型中，与M2‑TAM共培养的U251细胞或经TGF‑β1预处理后形成的实体瘤体积较大，生长速度较快。综上所述，本研究结果表明，M2‑TAM通过分泌TGF‑β1促进胶质瘤细胞的干细胞和迁移能力，激活SMAD2/3通路并诱导SOX4和SOX2的表达。这些结果突出了M2‑TAM与胶质瘤相互作用的机制，并展示了胶质瘤治疗的潜在治疗策略。

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数字

图1
图1
鉴定来自THP-1细胞的M2-TAM并检测TGF-β1分泌。（A） 典型的western blot图像和（B）M2-TAM标记物CD206和CD163的统计结果。以GAPDH为对照。（C） 通过酶联免疫吸附法测定M2 TAMs分泌的细胞因子，包括TGF-β1、EGF和IL-10。结果代表了三个独立的实验。误差条表示平均值+标准偏差。P值通过非配对双尾t检验确定。**P<0.01和***与THP-1组相比P＜0.001。M2-TAM、M2表型肿瘤相关巨噬细胞；转化生长因子-β1；表皮生长因子；IL-10、IL-10。
图2
图2
M2-TAM增加胶质瘤细胞的干细胞和迁移能力。（A） 与M2-TAM共培养提高了胶质瘤细胞的成球能力。比例尺=2500µm。（B） 胶质瘤细胞成球能力的统计分析结果。（C） 与M2-TAM共培养后，干细胞标记物CD133和CD44的代表性western blot图像和（D）统计结果。（E） M2-TAM共培养增强了胶质瘤细胞的迁移能力。比例尺=2000µm。（F） E.（G）代表性western blot图像中迁移能力的统计分析和（H）M2-TAM共培养后胶质瘤细胞中EMT-相关蛋白的统计分析结果。结果代表了三个独立的实验。误差条表示平均值+标准偏差。P值通过非配对双尾t检验确定。*P<0.05和**与Con组相比，P<0.01。M2-TAM、M2表型肿瘤相关巨噬细胞；N-钙粘蛋白；E-cad、E-cadherin；基质金属蛋白酶；ns，不显著；Con，控制。
图3
图3
来自M2-TAM的TGF-β1直接影响胶质瘤细胞的干细胞和迁移。（A） 所示组的胶质瘤细胞球形成能力和（B）统计分析结果。比例尺=2500µm。（C） 所示组中具有代表性的western blot图像和（D）干细胞标记物CD133和CD44的统计结果。（E） 使用Transwell分析在指定组中测量胶质瘤细胞迁移能力。比例尺=2000µm。（F） E.（G）典型western blot图像中迁移能力的统计分析和（H）指定组中胶质瘤细胞EMT-相关蛋白的统计分析结果。结果代表了三个独立的实验。误差条表示平均值+标准偏差。P值通过单向方差分析和Tukey事后检验确定。*P＜0.05，**P<0.01和***P<0.001；M2-TAM、M2表型肿瘤相关巨噬细胞；共同，共同文化；转化生长因子-β1；N-钙粘蛋白；E-cad、E-cadherin；基质金属蛋白酶；ns，不显著；Con，控制。
图3
图3
来自M2-TAM的TGF-β1直接影响胶质瘤细胞的干细胞和迁移。（A） 所示组的胶质瘤细胞球形成能力和（B）统计分析结果。比例尺=2500µm。（C） 所示组中具有代表性的western blot图像和（D）干细胞标记物CD133和CD44的统计结果。（E） 使用Transwell分析在指定组中测量胶质瘤细胞迁移能力。比例尺=2000µm。（F） E.（G）典型western blot图像中迁移能力的统计分析和（H）指定组中胶质瘤细胞EMT-相关蛋白的统计分析结果。结果代表了三个独立的实验。误差条表示平均值+标准偏差。P值通过单向方差分析和Tukey事后检验确定。*P<0.05，**P<0.01和***P<0.001；M2-TAM、M2表型肿瘤相关巨噬细胞；共文化；转化生长因子-β1；N-钙粘蛋白；E-cad、E-cadherin；基质金属蛋白酶；ns，不显著；Con，控制。
图4
图4
M2-TAM刺激后，胶质瘤细胞中的TGF-β途径被激活。（A） 典型的western blot图像和（B）在指定治疗后SMAD2和SMAD3磷酸化水平的统计分析结果。（C） 所示治疗后SOX4和SOX2蛋白水平的典型western blot图像和（D）统计分析结果。结果代表了三个独立的实验。误差条表示平均值+标准偏差。P值通过单向方差分析和Tukey事后检验确定。*P<0.05，**P<0.01和***P＜0.001。M2-TAM、M2表型肿瘤相关巨噬细胞；控制；共同，共同文化；转化生长因子-β1；SMAD，母亲反对十脑麻痹同系物；p-，磷酸化；SOX，性别决定区Y-box。
图5
图5
M2-TAM促进胶质瘤细胞肿瘤形成能力体内通过分泌TGF-β1。（A） 胶质瘤细胞异种移植后30天接受不同治疗的小鼠肿瘤图像。（B） 胶质瘤细胞在指定治疗下形成肿瘤生长的统计结果。结果代表了三个独立的实验。误差条表示平均值±标准偏差。P值通过单向方差分析和Tukey事后检验确定。*P<0.05，**P<0.01和***与Con.M2表型肿瘤相关巨噬细胞相比，P<0.001；控制；共文化；TGF-β1，转化生长因子-β1。
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