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.2018年10月9日；25（2）：328-338.e5。
doi:10.1016/j.celrep.2018.09.030。

微管-肌动球蛋白在接触制导传感中的机械协同作用

埃尔登·塔巴达诺夫 1, 维克拉姆·普拉姆 2, 亚历山大·佐夫默（Alexander Zhovmer） 三, 保罗·普罗旺扎诺 4
附属机构

微管-肌动球蛋白在接触制导传感中的机械协同作用

埃尔登·塔巴达诺夫等。 单元格代表. .

摘要

癌细胞通过和远离肿瘤的迁移在一定程度上是由沿着排列的细胞外基质的迁移驱动的，这一过程称为接触指导（CG）。为了同时研究建筑和机械调节器对CG传感的影响，我们开发了一套CG平台。使用具有可变结构和刚度的扁平和纳米纹理基底，我们表明CG传感受基底刚度的调节，并定义了CG传感期间微管和肌动蛋白-微管相互作用的机械作用。此外，我们还表明，Arp2/3依赖性肌动蛋白动力学可以与排列的突起竞争，以减少CG反应，并定义Arp2/3和Formins依赖性肌动结构，调节微管依赖性突起，促进CG反应。因此，我们的工作代表了对影响CG传感的物理机制的全面检查。

关键词：肿瘤转移；接触指导；微管。

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数字

图1。
图1.工程化平台，以诱导不同的接触指导响应
（A和B）MDA-MB-231细胞对1D（稀疏I型胶原微线）、准2D（致密胶原纳米线）和地形（纳米纤维胶原）CG线索的反应的示意图（A）和3D显微镜视图（B）。（C） CG机械平台的剪切模量。
图2。
图2.机械调节细胞与胶原纳米线CG线索的对齐受完整微管和Arp2/3的调节。
（A） 在对照条件下（+DMSO）、MT中断（+Nocodazole）和Arp2/3抑制期间（+CK666），顺从（2.3-kPa，顶行）和僵硬（50-kPa，底行）胶原纳米线基底上的MDA-MB-231细胞。放大的F-actin和paxillin通道显示在每个3D合成图像下方。（B） N个圆形癌细胞的平均形态（指骨样蛋白亮度、密度热图）。（C） （1）细胞排列的形态计量学分析（长度和宽度分析）和（2）板足亚细胞结构（F-actin纤维相对于纳米线的排列角度）。（D） 焦点粘附面积分布。绘图宽度表示FA区域的频率。双向细胞扩散图中的数据为平均值±SD；**p<0.001（未配对t检验）
图3。
图3：细胞突起与柔性和刚性纳米线以及1D微线的对齐取决于完整的MT和细胞收缩性
（A） 在对照条件下（+DMSO），在肌动球蛋白牵引抑制（+Blebb），MTs破坏（+Nocodazole）和Arp2/3抑制（+CK666）期间，细胞识别和对准顺应性和刚性纳米线。单个通道见图S4。（B） （A）中所述条件的相应长度和宽度分布。（C） 控制（左，+DMSO）和存在Formins抑制剂（右，+SMIFH2）的柔性和刚性纳米线上的细胞架构。注意，在Formins抑制下，背侧和/或腹侧应力纤维与胶原纳米线对齐，向圆形横弧过渡。（D） 在对照条件下（+DMSO）、收缩性抑制（+Blebb）、MTs破坏（+Nocodazole）和诺科达唑加blebbistatin联合治疗下，细胞对1D胶原微线的反应。（E） （D）中所述条件的相应1D单元长度分布。（F） 一维CG线索上平均核长宽比的密度热图。（G） 细胞对有效牵引的内在或外部调制的反应总结。（H） 聚丙烯酰胺凝胶（PAAGs）上的MT-肌动蛋白-ECM机械系统概述。（左）肌动蛋白-细胞骨架通过FA与ECM相互作用，通过立体和分子适配器介导的相互作用（即肌动蛋白-MT缠结）与MT相互作用。（右）肌动蛋白生成的力被MT细胞内支架和ECM机械吸附。（一） MT-肌球蛋白相互作用导致MT捆绑并导致软胶原上的细胞线性化（即LP-偶极）。僵硬ECM主要通过FA复合物诱导ECM吸附肌动球蛋白作用力，从而产生具有分散MT的多向突起（即圆形形态）。数据为平均值±SD；ns，无显著差异*p<0.05，**p<0.001（方差分析与Tukey事后分析）。
图4。
图4 MTs调节立体陷阱纳米槽突起以促进CG反应
（A） 在单元前面的多个顶点（箭头）中对齐槽内MT。（B） 边缘和沟内细胞层中排列的F-actin和MT限制在纳米槽内，脊上F-actin横弧限制组织较少的MT。（C）MT的破坏（+诺可唑）抑制沟内根尖突起，导致椭圆细胞CG反应降低。（D） 诺康唑治疗期间DIC捕获、时间平均值（180分钟）和肝细胞形状的热图分析。（E） 与纳米织物CG线索交互的细胞前沿的3D立体视图和垂直截面（虚线）。请注意，MT和肌动蛋白缩进纳米凹槽（箭头）。（F） 槽内SF-MT调节制导和脊上跛足病传播之间的假设竞争动力学示意图。（G） F-actin、paxillin和MT结构位于脊层（绿色）和槽层（红色）。注意屋脊层内的横弧（虚线）。（H） 槽内和脊上层（虚线、横弧）内的F-actin+paxillin、MT+paxilin和MT+F-actin信号。（一） 3D重建和X0Z和Y0Z横截面（沿虚线）显示了细胞逐渐变薄和“沉陷”，从细胞边缘的脊状-槽状结构（1和2）到槽状突起（1）。请注意位于纳米凹槽内的背部和/或腹部SF（1）。（J） 脊上横弧和槽内背侧和/或腹侧SF的示意图，这些SF将MT困在相应的层中。（K） 在凹槽和脊上MT中可视化的3D细胞重建。注意脊上MT（白色箭头）可以与横向弧（虚线）相互作用。
图5。
图5 Arp2/3和Formins依赖Actin体系结构调节促进CG响应的MT依赖突起
（A） 在对照条件下（顶行），收缩（+DMSO）和肌动球蛋白收缩抑制（+Blebb）细胞，Arp2/3抑制（+CK666），MT破坏（+Nocodazole）或Formins抑制（+SMIFH2）。纳米槽中突起的单个通道和横截面见图S4。（B） 在（A）中概述的条件下，纳米线长度和宽度的总体视图和平均值。（C） （上图）顺从（2.3kPa）和僵硬（50kPa）胶原涂层PAA纳米槽基底的细胞突起三维重建。（底部）立体视图。（D） （C）中条件的长度和宽度。请注意，两种刚度上的细胞都会产生富含MT-的槽内突起，而在脊上的硬基板上，跛足突起更为坚固。（E） 捕获凹槽内突起侵入性的指标的示意图和图，其从Formins抑制降低而从Arp2/3抑制增加，其中Formins和Arp2/3调节腹侧和/或背侧SF与横弧之间的过渡，以调节促进定向突出和CG反应的槽内MT（见图S5）。（F） 脊上跛足和槽内MT驱动的顶端纳米槽引导突起之间的竞争动力学示意图。数据为平均值±SD；ns，无显著差异*p<0.05，**p<0.001
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