AVE 0991 attenuates oxidative stress and neuronal apoptosis via Mas/PKA/CREB/UCP-2 pathway after subarachnoid hemorrhage in rats

doi:10.1016/j.redox.2018.09.022

.2019年1月：20:75-86。

doi:10.1016/j.redox.2018.09.022。 Epub 2018年9月28日。

AVE 0991通过Mas/PKA/CREB/UCP-2途径减轻大鼠蛛网膜下腔出血后的氧化应激和神经元凋亡

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¹浙江大学医学院附属第四医院神经外科，浙江义乌322000；Loma Linda大学生理药理学系，美国加利福尼亚州Loma Linda92350；浙江大学医学院附属第二医院神经外科，浙江杭州310009。
²美国加利福尼亚州洛马-琳达市洛马-林达大学生理药理学系，邮编92350。
^三Loma Linda大学地球与生物科学系，美国加利福尼亚州Loma Linda92350。
⁴Loma Linda大学生理药理学系，美国加利福尼亚州Loma Linda92350；浙江大学医学院附属第二医院神经外科，浙江杭州310009。
⁵质谱核心设施，美国加利福尼亚州洛马琳达市洛马林达大学，邮编92350。
⁶浙江大学医学院第四附属医院神经外科，浙江义乌322000。
⁷浙江大学医学院附属第四医院神经外科，浙江义乌322000；浙江大学医学院附属第二医院神经外科，浙江杭州310009；浙江大学脑研究所，浙江杭州310000。电子地址：zjm135@zju.edu.cn。
⁸洛马琳达大学生理学和药理学系，美国加利福尼亚州洛马琳达92350；洛马琳达大学麻醉学系，美国加利福尼亚州洛马琳达92350；Loma Linda大学神经外科，Loma LindaUniversity，CA 92350，USA电子地址：jhzhang@llu.edu。

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AVE 0991通过Mas/PKA/CREB/UCP-2途径减轻大鼠蛛网膜下腔出血后的氧化应激和神经元凋亡

Jun Mo先生等。氧化还原生物. 2019年1月.

.2019年1月：20:75-86。

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¹浙江大学医学院附属第四医院神经外科，浙江义乌322000；Loma Linda大学生理药理学系，美国加利福尼亚州Loma Linda92350；浙江大学医学院附属第二医院神经外科，浙江杭州310009。
²美国加利福尼亚州洛马-琳达市洛马-林达大学生理药理学系，邮编92350。
^三Loma Linda大学地球与生物科学系，美国加利福尼亚州Loma Linda92350。
⁴Loma Linda大学生理药理学系，美国加利福尼亚州Loma Linda92350；浙江大学医学院附属第二医院神经外科，浙江杭州310009。
⁵质谱核心设施，美国加利福尼亚州洛马琳达市洛马林达大学，邮编92350。
⁶浙江大学医学院第四附属医院神经外科，浙江义乌322000。
⁷浙江大学医学院附属第四医院神经外科，浙江义乌322000；浙江大学医学院附属第二医院神经外科，浙江杭州310009；浙江大学脑研究所，浙江杭州310000。电子地址：zjm135@zju.edu.cn。
⁸洛马琳达大学生理学和药理学系，美国加利福尼亚州洛马琳达92350；洛马琳达大学麻醉学系，美国加利福尼亚州洛马琳达92350；Loma Linda大学神经外科，Loma LindaUniversity，CA 92350，USA电子地址：jhzhang@llu.edu。

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摘要

氧化应激和神经元凋亡已被证明是蛛网膜下腔出血（SAH）后早期脑损伤（EBI）的主要特征。先前的研究表明，Mas受体激活可在大脑中启动抗氧化和抗凋亡作用。然而，激活Mas能否减轻SAH后的氧化应激和神经元凋亡尚不清楚。为了研究Mas对SAH诱导的氧化应激损伤和神经元凋亡的有益作用，共196只大鼠建立了SAH血管内穿孔模型。SAH诱导1小时后，将Mas的选择性激动剂AVE 0991（AVE）滴鼻给药。分别在SAH诱导前1 h和48 h通过侧脑室注射（i.c.v）给药Mas的选择性抑制剂A779和UCP-2的小干扰核糖核酸（siRNA）。进行神经学测试、免疫荧光、TUNEL、Fluoro-Jeded C、DHE染色和蛋白质印迹实验。我们发现，与SAH+载体组相比，使用AVE激活Mas显著改善SAH+AVE组的神经行为评分，减少氧化应激和神经元凋亡。此外，AVE处理显著促进CREB的磷酸化和UCP-2的表达，上调Bcl-2的表达，下调Romo-1和Bax的表达。在SAH+AVE+A779和SAH+AVE+UCP-2 siRNA组分别通过静脉注射A779及UCP-2 siRNA逆转AVE的保护作用。总之，我们的数据提供了证据表明，通过Mas/PKA/p-CREB/UCP-2途径，AVE激活Mas可减轻SAH后的氧化应激损伤和神经元凋亡。此外，我们的研究表明，Mas可能是SAH早期脑损伤的一种新的治疗靶点。

关键词：0991大道；马斯；神经元凋亡；氧化应激；蛛网膜下腔出血；UCP-2。

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数字

图1
**死亡率和SAH等级。**（A）所有实验组的动物使用和死亡率。（B）有代表性的图片显示，24岁时，大鼠脑内蛛网膜下腔血块主要出现在Willis环周围 SAH后h。（C）所有SAH组的SAH评分。数据用平均值±表示标准偏差（n = 每组6个）**P（P）*<0.05 vs.Sham组。载体，10%二甲基亚砜（DMSO）溶于玉米油；平均值，平均值0991；NS，生理盐水；小干扰核糖核酸；scr siRNA，加扰siRNA。

图2
**蛛网膜下腔出血（SAH）后脑内Mas的暂时表达。**（A）蛛网膜下腔出血后时间进程实验中同侧半球Mas的典型Western blot图像和定量分析。数据用平均值±表示标准偏差（n = 每组6个）**P（P）*<0.05, * **P（P）*<0.01对Sham组。（B）双重免疫荧光染色的代表性显微照片显示，在Sham组和SAH组（n = 每组2个）。顶部面板指示染色的位置（小黑框）。比例尺= 50 微米。

图3
**AVE 0991对短期（24 h）蛛网膜下腔出血后神经功能和神经元凋亡。**24岁时采用（A）改良Garcia量表和（B）光束平衡测试评估神经系统得分 SAH后h。数据用平均值±表示标准差（n = 每组6个）。（C）同侧皮层TUNEL阳性神经元的典型显微照片和定量分析24 SAH后h。顶部面板指示染色的位置（小黑框）。数据用平均值±表示标准偏差（n = 每组4个）* **P（P）*<0.01 vs.Sham组；^#*P（P）*<0.05,^##*P（P）*<0.01 vs.SAH+车辆组。载体，10%二甲基亚砜溶于玉米油；AVE，AVE 0991。比例尺= 100 微米。

图4
**AVE 0991对24小时大鼠同侧大脑皮层氧化应激水平的影响蛛网膜下腔出血（SAH）后h。**（A）大鼠同侧大脑皮层DHE染色的代表性显微照片。（B） DHE荧光强度的定量分析（n = 每组4个）。顶部面板指示染色的位置（小黑框）。（C）典型的Western blot图像和Romo-1表达的定量分析（n = 每组6个）* **P（P）*<0.01 vs.Sham组；^##*P（P）*<0.01 vs.SAH+车辆组。载体，10%二甲基亚砜溶于玉米油；AVE，AVE 0991。比例尺= 100 微米。

图5
**AVE 0991对蛛网膜下腔出血（SAH）后28天长期神经功能的影响。**（A） 5 RPM和10 RPM的旋转棒测试。（B）莫里斯水迷宫的逃生潜伏期和游泳距离。（C）探针试验的典型热图。白色圆圈表示探针平台的位置。（D）探针试验中探针象限持续时间的量化。（E）探针试验中不同组的游泳速度。数据用平均值±表示标准偏差（n = 每组9-10人）**P（P）*<0.05时* **P（P）*<0.01 vs.Sham组；^#*P（P）*<0.05,^##*P（P）*<0.01 vs.SAH+车辆组。载体，10%二甲基亚砜溶于玉米油；AVE，AVE 0991。

图6
**AVE对蛛网膜下腔出血（SAH）后28天神经元变性的影响**（A）蛛网膜下腔出血后28天海马不同区域（CA1、CA2和DG）的典型荧光翡翠C染色图片。（B）同侧海马的感兴趣区域。（C）CA1、（D）CA2和（E）DG中Fluoro-Jade C阳性细胞的定量。数据用平均值±表示标准偏差（n = 每组4个）* **P（P）*<0.01 vs.Sham组；^##*P（P）*<0.01 vs.SAH+载体组。载体，10%二甲基亚砜溶于玉米油；AVE，AVE 0991。CA1和CA2的比例尺 = 100 微米；DG的比例尺= 200 微米。

图7
**UCP-2敲除对24岁时神经功能的影响蛛网膜下腔出血（SAH）后h。**（A）在幼年和SAH大鼠脑室注射UCP-2 siRNA后UCP-2的表达。（B-C）给药UCP-2 siRNA后SAH组的神经功能。数据用平均值± 标准偏差（n = 每组6个）。^@@*P（P）*<0.01 vs.幼稚+scr siRNA组；^&*P（P）*<0.05,^&&*P（P）*<0.01 vs.SAH+scr siRNA组* **P（P）*<0.01 vs.Sham组；^##*P（P）*<0.01 vs.SAH+车辆组；载体，10%二甲基亚砜溶于玉米油；AVE，AVE 0991；小干扰核糖核酸；scr siRNA，加扰siRNA。

图8
**抑制Mas或敲除UCP-2可在24小时后消除AVE的抗凋亡作用蛛网膜下腔出血（SAH）后h**（A）改良加西亚评分。（B）横梁平衡得分。（C-D）典型的Western blot图像和PKA-Cα、p-CREB、CREB，UCP-2、Bcl-2、Bax和Romo-1的定量。数据用平均值±表示标准偏差（n = 每组6个）* * *P（P）*<0.01 vs.Sham组；^#*P（P）*<0.05,^##*P（P）*<0.01 vs.SAH+车辆组；^@*P（P）*<0.05,^@@*P（P）*<0.01 vs.SAH+AVE+NS组；^&*P（P）*<0.05,^&&*P（P）*<0.01 vs.SAH+AVE+scr siRNA组。载体，10%二甲基亚砜溶于玉米油；AVE，AVE0991；NS，生理盐水；小干扰核糖核酸；scr siRNA，加扰siRNA。

**图S1**
**实验设计和动物组。**蛛网膜下腔出血；WB、Western blot；IHC、免疫组织化学；AVE，AVE 0991；末端脱氧核苷酸转移酶dUTP缺口末端标记；载体，10%二甲基亚砜溶于玉米油；NS，生理盐水；小干扰核糖核酸；scr siRNA，加扰siRNA。

**图S2**
**鼻腔给药后脑内AVE的检测。**（A）用全扫描质谱（MS）检测AVE的质谱。（B）前体离子的MS/MS光谱*米/z*581来自给药大鼠的大脑。（C）前体离子的MS/MS光谱*米/z*AVE标准581。AVE，AVE 0991。

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