摘要
编码RNA-结合蛋白TDP-43的基因突变会导致肌萎缩侧索硬化症(ALS),在临床和病理上与大多数ALS“散发”病例无明显区别,从而确立了TDP-43功能和分布的改变是神经退行性变的主要机制。TDP-43过表达的转基因小鼠模型仅部分再现了人类ALS的关键细胞病理学,但也可能导致非特异性毒性。为了避免过度表达的潜在混淆效应,并维持受调控的时空和细胞特异性表达,我们产生了一种小鼠,其中含有完整的人类TDP-43基因座(TDP-43重量或TDP-43M337伏)其调控区域在单个拷贝中整合到Rosa26(Gt(Rosa26)Sor)基因座中。3个月大时,TDP-43M337伏小鼠的表型正常,但大约6个月后会出现与神经肌肉接头完整性丧失相关的渐进性运动功能缺陷,导致寿命缩短。RNA测序表明,在运动表型形成之前,广泛的错误剪接是不存在的,尽管差异表达分析揭示了症状前TDP-43的不同转录谱M337伏脊髓。尽管存在明显的运动异常,但在任何时间点都没有TDP-43细胞质聚集的证据。在初级胚胎脊髓运动神经元和胚胎干细胞(ESC)衍生的运动神经元中,突变的TDP-43发生细胞质定位错误,并与应激颗粒组装和动力学改变有关。总的来说,该小鼠模型提供了证据,证明ALS可能是通过与应激颗粒功能缺陷相关的获得性TDP-43毒性引起的。6个月前的正常表型有助于研究ALS的早期途径。
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