Protective effect of luteolin on skin ischemia-reperfusion injury through an AKT-dependent mechanism

doi:10.3892/ijmm.2018.3915

.2018年12月；42(6):3073-3082.

doi:10.3892/ijmm.2018.3915。 Epub 2018年10月2日。

木犀草素通过AKT依赖性机制对皮肤缺血再灌注损伤的保护作用

陈刚（音译）¹, Hugang Shen公司², 藏林林³, 苏忠兰⁴, 黄吉龙², 孙勇（音）¹, 王宏伟¹

附属公司

¹南京中医药大学教育部针灸与医学研究重点实验室，南京，江苏210023。
²南京中医药大学附属第一医院美容整形外科，江苏南京210029。
³中国山东青岛海慈医疗集团医学实验室，邮编266000。
⁴南京医科大学第一附属医院皮肤科，中国江苏南京210029。

PMID： 30280183
预防性维修识别码：项目经理6202092
内政部： 10.3892/ijmm.2018.3915

木犀草素通过AKT依赖机制对皮肤缺血再灌注损伤的保护作用

陈刚（音译）等。国际分子医学杂志. 2018年12月.

.2018年12月；42(6):3073-3082.

doi:10.3892/ijmm.2018.3915。 Epub 2018年10月2日。

作者

陈刚（音译）¹, Hugang Shen公司², 藏林林³, 苏忠兰⁴, 黄吉龙², 孙勇（音）¹, 王宏伟¹

附属公司

¹南京中医药大学教育部针灸与医学研究重点实验室，南京，江苏210023。
²南京中医药大学附属第一医院美容整形外科，江苏南京210029。
³青岛海慈医疗集团医学实验室，中国山东省青岛市266000。
⁴南京医科大学第一附属医院皮肤科，中国江苏南京210029。

PMID： 30280183
预防性维修识别码： 2020年9月6日
内政部： 10.3892/ijmm.2018.3915

摘要

皮肤缺血再灌注（I/R）损伤是皮瓣手术中最关键的问题之一，它影响皮瓣的存活和患者的预后，木犀草素是一种植物衍生的黄酮类化合物，先前已被证明对减少几个器官的I/R损伤具有多种有益作用。本研究的目的是评估木犀草素对皮肤I/R损伤的抗炎和抗氧化应激作用。使用永久性人永生化表皮角质形成细胞系（HaCaT）进行体外研究，在木犀草素存在下培养细胞，然后用过氧化氢处理，评估线粒体膜电位和细胞存活/凋亡相关信号通路激活，以研究木犀草素的细胞保护作用。在体内实验中，在Sprague‑Dawley大鼠中建立皮瓣I/R损伤动物模型，通过测量皮瓣存活面积、分析促炎细胞因子的表达和评估皮肤组织的组织学变化，研究木犀草素对皮肤I/R损伤的保护作用。通过施用磷脂酰肌醇-3-激酶/AKT抑制剂LY294002和HO-1抑制剂ZNPP，评估蛋白激酶B（AKT）和血红素加氧酶-1（HO-1）激活对木犀草素介导的I/R损伤保护的功能。结果表明，木犀草素治疗可显著提高暴露于过氧化氢后HaCaT细胞的存活率，体内木犀草素可显著提高I/R损伤大鼠模型中皮瓣的存活率。这些有益作用的机制包括增加磷脂酰肌醇‑3‑激酶/蛋白激酶B的活化，改善抗氧化酶的表达，以及清除活性氧（ROS）的细胞毒性作用。综上所述，结果表明，木犀草素预处理通过保护皮肤角质形成细胞免受ROS诱导的损伤，对皮肤I/R损伤具有显著的保护作用。

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数字

图1
木犀草素的化学结构和手术程序。（A）使用MTS分析检测HaCaT细胞的细胞活力。（B）显示手术过程的图表。简单地说，将大鼠麻醉，并在下胸部和腹部上方提起一个3×6 cm的岛状皮瓣；皮瓣近端横断，将腹壁浅血管作为唯一的连接点，在缺血期间用2-V微血管夹阻断靠近股动静脉的腹壁血管。缺血4小时后取下夹钳。

图2
木犀草素预处理可降低过氧化氢对HaCaT角质形成细胞的细胞毒性作用。（A）在过氧化氢和木犀草素预处理的情况下使用MTT法检测HaCaT细胞的细胞活力；（B） FACS采用Annexin-V和PI染色评估凋亡细胞的百分比。（C）采用6,6′-四氯-1,1′，3,3′-四乙基咪唑啉碘化物染色（放大倍数×100）进行线粒体膜电位测定。结果表示为平均值±标准偏差(^*P<0.05，^**与H相比P<0.01₂O（运行）₂-治疗组）。控制，对照；罗，木犀草素；PI，碘化丙啶。

图3
木犀草素对过氧化氢诱导角质形成细胞凋亡的影响。细胞凋亡标志物BAX、胱天蛋白酶3和BCL-2的蛋白水平使用蛋白质印迹分析进行评估。HaCaT细胞暴露于100µ在木犀草素浓度增加或不增加的情况下添加M过氧化氢，3µg/ml；++，6µg/ml；+++，12µg/ml；AKT、蛋白激酶B；P-AKT，磷酸化AKT；HO-1、血红素加氧酶-1；BCL-2，B细胞淋巴瘤2；BAX，BCL-2相关X蛋白；I/R，罗，木犀草素。^*与H相比，P<0.05₂O（运行）₂治疗。

图4
叶黄素通过抑制急性炎症和氧化应激水平改善I/R损伤诱导的皮肤组织损伤。（A）木犀草素对皮瓣手术大鼠I/R损伤皮肤组织的保护作用；木犀草素治疗可显著改善I/R损伤大鼠皮瓣的存活面积。（B）通过逆转录定量聚合酶链反应分析检测皮肤组织活检中促炎细胞因子的相对表达。（C）用苏木精和伊红对I/R损伤的皮肤组织进行染色，并在不同放大倍数（×40和×100）的光镜下观察组织病理学变化。（D）木犀草素对I/R诱导的皮肤组织氧化损伤的影响；使用商业试剂盒评估相关生物标记物。数值表示为平均值±标准偏差（n=8）。^*与对照组相比，P<0.05。缺血再灌注；罗，木犀草素；白细胞介素；肿瘤坏死因子；控制，对照；髓过氧化物酶；丙二醛；超氧化物歧化酶。

图5
木犀草素对I/R损伤的保护作用通过PI3K/AKT途径介导。I/R损伤后（A）1天和（B）7天分离的皮肤组织切片的免疫荧光染色。（C）腹腔注射PI3K/AKT抑制剂LY294002的大鼠中，I/R损伤和木犀草素治疗的大鼠皮瓣存活面积减少，但HO-1抑制剂ZnPP未减少。^*与对照组相比，P<0.05。缺血再灌注；PI3K，磷脂酰肌醇-3-激酶；AKT、蛋白激酶B；血红素氧化酶-1；Luo，木犀草素；LY，LY294002；CTL，控制。

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