Senescent fibroblasts drive ageing pigmentation: ​A potential therapeutic target for senile lentigo

doi:10.7150/thno.26975

.2018年9月9日；8(17):4620-4632.

doi:10.7150/thno.26975。 2018年eCollection。

衰老的成纤维细胞导致色素沉着老化：老年性雀斑的潜在治疗靶点

附属公司

¹韩国水原市医学院Ajou大学生物化学和分子生物学系，443-721。
²韩国水原Ajou大学医学研究生院生物医学系，443-721。
^三韩国水原市Ajou大学医学院皮肤科，443-721。
⁴韩国水原阿周大学医学院病理学系，443-721。
⁵老龄化研究所，阿祖大学医学中心，水原，443-721，韩国。

PMID： 30279727
预防性维修识别码： PMC6160768型
内政部： 10.7150/thno.26975

衰老的成纤维细胞导致色素沉着老化：老年性雀斑的潜在治疗靶点

郑恩渊等。治疗诊断科技. 2018.

.2018年9月9日；8(17):4620-4632.

doi:10.7150/thno.26975。 2018年eCollection。

附属公司

¹韩国水原市医学院Ajou大学生物化学和分子生物学系，443-721。
²韩国水原Ajou大学医学研究生院生物医学系，443-721。
^三韩国水原市Ajou大学医学院皮肤科，443-721。
⁴韩国水原Ajou大学医学院病理学系，443-721。
⁵韩国水原市Ajou大学医学中心老龄研究所，443-721。

PMID： 30279727
预防性维修识别码：下午6160768
内政部： 10.7150吨/吨26975

摘要

皮肤老化是一个重要的外在过程，可以改变色素系统。由于细胞衰老是一种基本的衰老机制，我们研究了衰老细胞在衰老色素沉着中的作用。方法：对老年性雀斑和膀胱周围正常皮肤的活检进行细胞衰老标志物p16的检测^{INK4A（墨水）}为了确定衰老成纤维细胞的分泌表型，我们对老年性雀斑和衰老成纤维纤维细胞进行了微阵列、RNA测序和甲基化阵列分析。为了进一步研究衰老细胞对衰老相关色素沉着的影响，使用射频对衰老细胞进行了干预。结果：体内衰老的成纤维细胞聚集在与年龄相关的色素沉着部位。细胞的表型转换导致启动子甲基化抑制基质衍生因子1（SDF1）。SDF1诱导黑素细胞分化通过基质-上皮相互作用，最终导致皮肤色素沉着。此外，使用射频消除色素沉着皮肤中的衰老成纤维细胞伴随着皮肤变亮，使其成为潜在的治疗靶点。结论：老年色素性皮肤中衰老成纤维细胞的比例越来越高。具有表型转换的细胞表现出SDF1缺失，SDF1刺激黑色素生成过程，从而导致色素沉着老化。这些数据可能会促进新的治疗模式的发展，例如针对色素性疾病的基质靶向治疗。

关键词：SDF1；皮肤色素沉着；衰老成纤维细胞；老年性雀斑。

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利益冲突声明

竞争利益：作者声明不存在竞争利益。

数字

图1
**老化色素性皮肤的细胞衰老。（A）**对17名志愿者面部老年性雀斑（SL）和膀胱周围正常皮肤的活检进行p16免疫染色^{INK4A（墨水）}.p16的比例^{INK4A（墨水）}-阳性细胞根据皮肤的深度显示。条形图表示p16的百分比^{INK4A（墨水）}-真皮中的阳性细胞。浅层真皮是指表皮-真皮交界处500μm范围内的细胞。**（B）**p16的数量^{INK4A（墨水）}-阳性细胞以虚线图表示。图中的线表示平均值。(第页值，Wilcoxon检验）。**（C）**冷冻组织用SA-β-Gal/核固红（NFR）或p16染色^{INK4A（墨水）}（n=4）。**（D）**Ki67和p16^{INK4A（墨水）}联合免疫染色。箭头和箭头表示Ki67⁺/第16页^墨迹4a-角质形成细胞和Ki67^-/第16页^{INK4A（墨水）+}成纤维细胞。**（E）**波形蛋白和p16的免疫染色^{INK4A（墨水）}（n=6）（比例尺，50μm）。

图2
**衰老的成纤维细胞促进皮肤色素沉着。（A）**复制衰老（RS）和UVA诱导衰老（UVAiS）成纤维细胞。将原代人成纤维细胞亚培养6个月或用5 J/cm辐射²UVA或假手术7天。每个实验中计算200个细胞，SA-β-Gal阳性成纤维细胞的数量（箭头）以百分比表示（左，n=5）。p16的实时PCR分析^{INK4A（墨水）}mRNA水平（右）。**（B）**黑素细胞与衰老成纤维细胞（RS或UVAiS）或对照细胞（年轻或假）共同培养。测定黑色素含量和酪氨酸酶（TYR）活性。**（C）**MITF和酪氨酸酶的mRNA和蛋白表达水平。**（D）**的色素沉着体外用Fontana-Masson染色观察人类皮肤（左）。通过图像分析测量色素面积/表皮面积（PA/EA）比率（右）。数据以平均值±SD表示(第页值，t吨-测试）（标尺，50μm）。

图3
**衰老的成纤维细胞表现出由DNA甲基化改变引起的SDF1缺陷。（A）**实时PCR和**（B）**SDF1的ELISA分析。N.D.：未检测到。**（C）**SL的SDF1免疫染色（比例尺：上部，100μm；下部，50μm）。表达水平分为无、弱、中等或强（p值，χ²测试）。**（D）**衰老成纤维细胞（RS和UVAiS）中SDF1启动子甲基化分析。从每个细胞的10个克隆中分析了人类SDF1启动子中的CpG岛（-741至-477）。蓝色圆圈表示未甲基化状态，红色圆圈表示甲基化。显示了每个CpG岛的甲基化%，红色数字表明CpG岛甲基化增加了1.5倍以上。**（E）**5-氮杂脱氧胞苷（5-aza）存在下SDF1 mRNA水平的实时PCR分析。**（F）**SL患者SDF1启动子的DNA甲基化状态（n=5）。Pt#表示患者编号。

图4
**SDF1对皮肤色素沉着的影响。（A）**SDF1和CXCR4在培养的黑素细胞（MC）、角质形成细胞（KC）和成纤维细胞（FB）中的表达。实时PCR（左上）、ELISA（左下）和免疫细胞化学（右，比例尺，10μm）分析。未检测到N.D。**（B）**对正常人皮肤进行免疫组织化学染色。观察SDF1（红色）/波形蛋白（绿色）双重免疫染色的成纤维细胞和CXCR4（绿色）/MITF（红色）染色的黑素细胞（标尺，50μm）。**（C）**与感染shSDF1慢病毒的成纤维细胞或对照细胞共同培养的黑素细胞中的色素沉着。**（D）**与SDF1过度表达的成纤维细胞共同培养的黑素细胞中的色素沉着。**（E）**重组人SDF1α（rhSDF1，100 ng/mL）对黑素细胞的治疗效果。**（F）**实时PCR分析在CXCR4抑制剂（AMD3100）存在下培养的细胞中的MITF和酪氨酸酶mRNA表达。黑素细胞用条件培养基（CM）培养，条件培养基取自年轻或RS成纤维细胞，与1μM AMD3100孵育/不孵育2天。然后分析CM-处理的细胞的MITF和酪氨酸酶mRNA表达。**（G）**的色素沉着体外用rhSDF1处理的人类皮肤（比例尺，100μm）。**（H）**衰老成纤维细胞中SDF1的过度表达逆转了细胞对黑色素生成的刺激作用。**（一）**用表达rhSDF1或SDF1的慢病毒处理的黑素细胞中磷酸化CREB（上部）和cAMP形成（下部）的表达。数据显示为平均值±SD（p值，t吨-测试）。N.S.表示无显著性。

图5
**消除衰老的成纤维细胞会使皮肤变亮。（A）**针对衰老成纤维细胞的干预方案。10名患有老年性雀斑（SL）的志愿者接受了为期6周的射频（RF）治疗。对4名个体受试者的匹配活检进行分析，其中一对（SL和膀胱周围正常）样本取自未经处理的面部组织，另一对样本取自经射频治疗的面部组织以确定p16的表达谱^{INK4A（墨水）} **（B）**和裂解半胱天冬酶3（C）免疫组织化学方法。**（D）**使用色度计测量的L*（亮度）值和组织学评估评估皮肤亮度。圆形和四边形表示SL病变（左侧面板）。通过图像分析（右下）测量色素面积/表皮面积（PA/EA）比率。**（E）**对从未经治疗和RF治疗的面部组织中获得的SL和膀胱周围正常组织进行分析，以通过免疫组织化学法测定SDF1和1型前胶原的表达水平（标尺：50μm）。

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