A Novel Naphthyridine Derivative, 3u, Induces Necroptosis at Low Concentrations and Apoptosis at High Concentrations in Human Melanoma A375 Cells

doi:10.3390/ijms19102975

.2018年9月29日；19(10):2975.

doi:10.3390/ijms19102975。

新型萘吡啶衍生物3u对人黑色素瘤A375细胞低浓度坏死和高浓度凋亡的诱导作用

香港青港^1 2, 吕建新^三, 严圣教⁴, 张观仁⁵, 王冠林⁶

附属公司

¹昆明科技大学生命科学与技术学院，昆明650500，中国。lynk8484@yahoo.co.jp。
²昆明理工大学环境科学与工程学院，昆明650500，中国。lynk8484@yahoo.co.jp。
^三昆明科技大学生命科学与技术学院，昆明650500，中国。al-zn@foxmail.com。
⁴云南大学化学科学与技术学院，昆明650091。yansj@ynu.edu.cn。
⁵昆明科技大学生命科学与技术学院，昆明650500，中国。kwenjenchang@yahoo.com。
⁶昆明科技大学生命科学与技术学院，昆明650500，中国。glwang83@foxmail.com。

PMID： 30274263
预防性维修识别码： PMC6213440型
内政部： 10.3390/ijms19102975

新型萘吡啶衍生物3u对人黑色素瘤A375细胞低浓度坏死和高浓度凋亡的诱导作用

香港青港等。国际分子科学杂志. 2018.

.2018年9月29日；19(10):2975.

doi:10.3390/ijms19102975。

作者

香港青港^1 2, 吕建新^三, 盛娇燕⁴, Kwen-Jen Chang先生⁵, 王冠林⁶

附属公司

¹昆明科技大学生命科学与技术学院，昆明650500，中国。lynk8484@yahoo.co.jp。
²昆明理工大学环境科学与工程学院，昆明650500，中国。lynk8484@yahoo.co.jp。
^三昆明科技大学生命科学与技术学院，昆明650500，中国。al-zn@foxmail.com。
⁴云南大学化学科学与技术学院，昆明650091。yansj@ynu.edu.cn。
⁵昆明科技大学生命科学与技术学院，昆明650500，中国。kwenjenchang@yahoo.com。
⁶昆明科技大学生命科学与技术学院，昆明650500，中国。glwang83@foxmail.com。

PMID： 30274263
预防性维修识别码： PMC6213440型
内政部： 10.3390/ijms19102975

摘要

萘吡啶衍生物是一类用途广泛的杂环化合物，具有药理活性。一种新化合物（10-甲氧基-1,2,3,4-四氢苯(克)（1,3）二氮杂卓（1,2-a）-（1,8）萘吡啶-6-基）（苯基）甲酮（3u）经噻唑蓝四唑溴化物（MTT）检测，在人恶性黑色素瘤细胞系A375中显示出良好的抗癌活性。Western blotting证实后，我们发现3u通过上调A375细胞中的死亡受体和支架蛋白，在低浓度下诱导坏死，在高浓度下诱导凋亡。此外，通过将3u与caspase抑制剂zVAD-fmk或受体相互作用丝氨酸/苏氨酸激酶1（RIP1）激酶抑制剂坏死抑素1（Nec-1）结合，我们发现caspase-8的活性是决定是否发生凋亡或坏死的关键因素。结果表明，3u应被视为治疗黑色素瘤的潜在化学物质。

关键词：细胞凋亡；半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-8；死亡受体；黑色素瘤；萘吡啶衍生物；坏死性下垂。

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利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数字

图2
细胞系对3u的反应活性。九种癌细胞系（A375、A549、HCT116、HeLa、HT29、LOVO、MCF7、SY5Y和U2OS）和一种正常细胞系9（HSF）在不同浓度（0µM、1µM、5µM、10µM、25µM和50µM）暴露3u后48小时，使用MTT法测量细胞生长(n个= 3).

图3
3u在高浓度下诱导细胞凋亡取决于caspase-3是由ER应激还是线粒体途径引起的。暴露于不同浓度的3u 6小时后(A类)在A375细胞中使用免疫印迹分析法检测与ER应激和线粒体途径相关的蛋白以及caspase-3。所有蛋白表达水平均无变化；(B类)线粒体蛋白和细胞质蛋白完全分离。3u不能诱导A375细胞（较低）释放细胞色素c。MT：线粒体。

图4
3u诱导的细胞凋亡是通过外源性途径上调DRs和FADD引起的。A375细胞中3u处理6小时后(A类)Western blot检测外源相关蛋白；(B类)免疫印迹法检测DR和启动死亡信号的支架蛋白FADD；和(C类)提取膜蛋白，通过western blot分析测定DRs。

图5
DRs和FADD的相对mRNA表达结果。用16µM的3u处理细胞0 h、1.5 h、3 h、4.5 h、6 h和8 h，用qPCR检测DRs、FADD的mRNA相对表达水平。数据表示为平均值±标准偏差(n个= 3). *,第页<0.05 vs.0 h组（未配对学生t吨-测试）。

图6
低浓度3u诱导细胞死亡的机制不是凋亡，而是坏死。在A375电池中(A类)在30µM zVAD-fmk预处理1 h前后，细胞对3u的反应活性没有显著差异。将A375细胞用不同浓度的3u处理6 h，然后(B类)显微镜下观察细胞形态变化（200×）。标尺50µm；和(C类)通过Western blot分析检测坏死相关蛋白。

图7
半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶抑制剂zVAD-fmk在高浓度3u时促进细胞坏死，同时抑制细胞凋亡。在A375细胞中进行30µM zVAD-fmk预处理1 h和不同浓度3u处理6 h后，使用Western blot分析检测凋亡和坏死相关蛋白。

图8
RIP1激酶抑制剂坏死抑素-1（Nec-1）抑制细胞凋亡而不影响细胞凋亡。(A类)在30µM zVAD-fmk和/或20µM Nec-1预处理或不预处理1小时的情况下，用不同浓度的3u处理A375细胞6小时，并使用MTT法测量细胞生长。(B类)20µM Nec-1预处理1h和不同浓度3u处理6h后，使用Western blot分析检测凋亡和坏死相关蛋白。

图9
3u诱导A375细胞死亡的机制。该模型表明，3u在低浓度下诱导人黑色素瘤A375细胞坏死，在高浓度下诱导细胞凋亡，caspase-8的活性在决定高浓度3u的PCD类型中起关键作用。

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