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.2018;49(6):2396-2413.
doi:10.1159/000493839。 Epub 2018年9月27日。

NCOA3丢失破坏软骨细胞分子特征并促进创伤后骨关节炎进展

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NCOA3丢失破坏软骨细胞分子特征并促进创伤后骨关节炎进展

张冰(Bing Zhang)等。 细胞生理生化. 2018.

摘要

背景/目的:骨关节炎(OA)是最常见的关节疾病。最近,在核受体辅激活子3(NCOA3)附近发现了一种新的变异体,它与OA的发病风险更大有关。然而,NCOA3如何在软骨细胞中调节并参与OA发病机制仍不清楚。

方法:通过qRT-PCR、免疫印迹、甲基化特异性PCR和亚硫酸氢盐测序分析NCOA3在膝OA软骨和体外脱分化软骨细胞中的表达和DNA甲基化,并检测是否存在rs6094710 SNP。在通过十字韧带横断手术建立的创伤后OA动物模型中,NCOA3被siRNA或shRNA耗尽或被化学抑制剂抑制,以评估其在软骨细胞脱分化或OA发病机制中的作用。

结果:我们发现,与正常对照组相比,rs6094710 SNP样本未能上调NCOA3。进一步的证据表明该表型与基因启动子区DNMT1介导的高甲基化有关。此外,我们发现NCOA3维持了软骨细胞体外脱分化或暴露于IL-1β的分子特征,然而,NCOA3对于阻止OA的发生似乎是不必要的,因为NCOA3的丢失不会触发幼年小鼠的OA。相反,NCOA3的缺失促进了创伤后OA的进展,同时也增强了NF-κB的活化。最后,当给予NF-κB通路抑制剂时,促进的创伤后OA进展显著减缓,这表明NCOA3的丢失通过增强NFκB的活化至少部分地促进了创伤后OA。

结论:因此,我们的研究结果表明了NCOA3在软骨细胞中的关键作用,并暗示操纵NCOA3可能是一种潜在的治疗方法来干扰OA的进展。

关键词:软骨细胞;DNMT1;去分化;NCOA3;核因子-κB;骨关节炎。

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