Cell type-specific activation of mitogen-activated protein kinase in D1 receptor-expressing neurons of the nucleus accumbens potentiates stimulus-reward learning in mice

doi:10.1038/s41598-018-32840-1

.2018年9月26日；8(1):14413.

doi:10.1038/s41598-018-32840-1。

伏隔核D1受体表达神经元中丝裂原活化蛋白激酶的细胞类型特异性激活增强小鼠的刺激-奖赏学习

Ali Bin Saifullah先生¹, Taku Nagai公司², 黑田庆介^三, 博拉蒂·乌拉尔¹, Toshitaka Nabeshima公司⁴, Kozo Kaibuchi先生^三, 山田清福⁵

附属公司

¹日本名古屋市名古屋大学医学研究生院神经精神病理学和医院药学系，466-8560。
²日本名古屋市名古屋大学医学研究生院神经精神病理学和医院药学系，466-8560。t-nagai@med.nagoya-u.ac.jp。
^三名古屋大学医学研究生院细胞药理学系，名古屋，466-8560，日本。
⁴高级诊断系统研究实验室藤田健康大学健康科学研究生院，东橡树，470-1192，日本。
⁵日本名古屋市名古屋大学医学研究生院神经精神病理学和医院药学系，466-8560。kyamada@med.nagoya-u.ac.jp。

PMID： 30258218
预防性维修识别码： PMC6158283型
内政部： 10.1038/s41598-018-32840-1

伏隔核D1受体表达神经元中丝裂原活化蛋白激酶的细胞类型特异性激活增强小鼠的刺激-奖赏学习

Ali Bin Saifullah先生等。科学代表. 2018.

.2018年9月26日；8(1):14413.

doi:10.1038/s41598-018-32840-1。

作者

Ali Bin Saifullah博士¹, Taku Nagai公司², 黑田庆介^三, 博拉蒂·乌拉尔¹, Toshitaka Nabeshima公司⁴, Kozo Kaibuchi先生^三, 山田清福⁵

附属公司

¹日本名古屋市名古屋大学医学研究生院神经精神病理学和医院药学系，466-8560。
²日本名古屋市名古屋大学医学研究生院神经精神病理学和医院药学系，466-8560。t-nagai@med.nagoya-u.ac.jp。
^三名古屋大学医学研究生院细胞药理学系，名古屋，466-8560，日本。
⁴高级诊断系统研究实验室藤田卫生大学，健康科学研究生院，Toyoake，470-1192，日本。
⁵日本名古屋市名古屋大学医学研究生院神经精神病理学和医院药学系，466-8560。kyamada@med.nagoya-u.ac.jp。

PMID： 30258218
预防性维修识别码： PMC6158283型
内政部： 10.1038/s41598-018-32840-1

摘要

伏隔核（NAc）中的中等棘神经元（MSN）是动机行为各个方面的基本组成部分。尽管丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号在几种学习类型中起着关键作用，但MAPK通路在刺激-奖励学习和动机中的细胞类型特异性作用仍不清楚。我们在此研究了MAPK在accumbal MSNs中在奖励相关学习和记忆中的作用。在获得巴甫洛夫条件反射的过程中，经过7天的广泛训练，磷酸化MAPK1/3阳性细胞的数量显著增加，且仅在NAc核心中增加。通过将腺相关病毒（AAV）质粒转染到Drd1a-Cre和Drd2-Cre转基因小鼠的NAc中，操纵D1R-和D2R-MSN中MAPK信号传导。MAPK信号的增强仅在Drd1a-Core小鼠中将巴甫洛夫条件反射的学习曲线向左移动，而在D2R-MSN中这种操作的影响可以忽略不计。相反，如在Drd1a-core小鼠中发现的那样，在NAc核心的D2R-MSN中操纵MAPK显著增加了食物奖励的动机。这些结果表明，NAc核心的D1R MSNs中的MAPK信号传导在刺激-奖励学习中起着重要作用，而D1R和D2R MSNs中的MAPK信号传导都参与了自然奖励的动机。

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图1
在获得巴甫洛夫条件方法期间，NAc中MAPK1/3的磷酸化。(一)巴甫洛夫条件反射过程的示意图。(b条)配对CS-US和未配对CS-US对照小鼠的CS头部进入率。在未配对的CS-US对照组中，在整个疗程的60s试验中，食物颗粒的递送时间随机改变，因此CS和食物奖励递送之间没有偶然性。（未付费CS-US:n = 7; 成对CS-US:n = 12). (**c（c）**)C57BL/6小鼠ITI期间的头部进入率（未配对CS-US:n = 7; 成对CS-US:n = 12). (d日)未配对CS-US组和配对CS-US组训练后NAc核心pMAPK1/3阳性细胞的共聚焦图像。(**e（电子）**)在第1天和第7天的训练后，未配对CS-US组和配对CS-US组中pMAPK1/3的数量。(**（f）**)NAc核心总MAPK1/3-阳性细胞的共聚焦图像。(克)在第1天和第7天进行巴甫洛夫条件反射训练后，C57BL/6小鼠NAc核心中MAPK1/3阳性细胞总数（第1天：未配对CS-US，n = 4; 成对CS-US，n = 4; 第7天：未配对CS-US，n = 4; 成对CS-US，n = 5). 数据表示为平均值 ± 扫描电镜*p < 0.05. 比例尺代表100 微米。

图2
巴甫洛夫病小鼠NAc核心磷酸化MAPK1/3阳性细胞的比例。(一)肺动脉瘤NAc核心pMAPK1/3-阳性细胞的典型共焦图像*图纸1a-YFP*和*图纸2-YFP*第7天巴甫洛夫条件反射训练后的小鼠。(b条–d日)YFP阳性的量化(b条)，pMAPK1/3阳性(**c（c）**)和双正(d日)每个小鼠系中的细胞。(**e（电子）**)pMAPK1/3和YFP双阳性细胞在每个小鼠系所有pMAPK1/3-阳性细胞中的百分比（n = 4用于*图纸1a-YFP*和n = 5用于*图纸2-YFP*). 数据表示为平均值 ± 扫描电镜*p < 0.01，**p < 0.01之间。比例尺代表25 微米。

图3
对伏隔D1R和D2R-MSN中MAPK信号的操纵。(一)原理图显示了AAV结构。(b条)AAV立体定向注射到*Drd1a-核心*AAV注射3周后，转基因小鼠和代表性冠状脑切片显示EGFP的表达（以灰色显示）。比例尺代表1 毫米(**c（c）**,d日)注射AAV突变株MAP2K1的NAc中pMAPK1/3阳性细胞*Drd1a-核心*转基因小鼠。*Drd1a-核心*将AAV突变株MAP2K1微量注射到转基因小鼠的NAc中。治疗三周后，给小鼠注射生理盐水或METH（10 毫克/千克，静脉注射）30 灌注前分钟。(**c（c）**)pMAPK1/3的典型共焦图像。上面的面板代表用盐处理过的小鼠。下部面板代表METH处理的小鼠。比例尺代表100 微米。(d日)NAc核心pMAPK1/3-阳性细胞的定量（n = 盐处理对照组为5，n = 3适用于经盐处理的wtMAP2K1，n = 盐处理的caMAP2K1为3，n = 4用于METH处理的对照，n = METH处理的wtMAP2K1为3，n = METH处理的caMAP2K1为4）。(**e（电子）**)原理图显示了AAV结构。(**（f）**)AAV立体定向注射到*图纸2-Cre*转基因小鼠和在AAV注射后3周显示mCherry表达的代表性冠状脑切片（以灰色显示）。比例尺代表1 毫米(克,小时)注射AAV突变株MAP2K1的NAc中pMAPK1/3阳性细胞*图纸2-Cre*转基因小鼠。*Drd2 Cre医生*将AAV突变株MAP2K1微量注射到转基因小鼠的NAc中。治疗三周后，给小鼠注射生理盐水或氟哌啶醇（0.5 毫克/千克，静脉注射）15 灌注前分钟。(克)pMAPK1/3的代表性共聚焦图像。上面的面板代表用盐处理过的小鼠。下部面板代表氟哌啶醇处理的小鼠。比例尺代表100 微米。(小时)NAc核心pMAPK1/3-阳性细胞的定量（n = 盐处理对照组为5，n = 3适用于经盐处理的wtMAP2K1，n = 盐处理的caMAP2K1为3，n = 氟哌啶醇处理对照组为4，n = 氟哌啶醇处理的wtMAP2K1为3，n = 3表示氟哌啶醇处理的caMAP2K1）。数据表示为平均值 ± 扫描电镜*p < 0.01，**p < 0.01.

图4
伏隔D1R-MSN中MAPK信号的高活性，而D2R-MSN没有，可以加强巴甫洛夫条件反射中的学习。(一,b条)CS演示期间的头部进入率(一)和ITI(b条)突变型MAP2K1转染的周期*Drd1a-核心*和*图纸2-Cre*老鼠。(**c（c）**,d日)目标跟踪的条件方法数量(**c（c）**)和标记跟踪(d日)突变体MAP2K1转染后的行为*Drd1a-核心*和*图纸2-Cre*第7天的小鼠（n = 9用于控制/*Drd1a Cre医生*，个 = wtMAP2K1为13/*Drd1a-核心*，个 = caMAP2K1为8/*Drd1a-核心*，个 = 11用于控制/*图纸2-Cre*，个 = wtMAP2K1为9/*图纸2-Cre*，个 = caMAP2K1为12/*Drd2 Cre医生*). 数据表示为平均值 ± 扫描电镜*p < 0.01，**p < 0.01.

图5
伏隔D1R-MSN和D2R-MSN中MAPK信号的高活性增加了食物奖励的动机，但不增加工具性学习的动机。(一)AAV-突变株MAP2K1-微注射中FR2随机嗅探任务采集阶段的正确反应百分比*Drd1a-核心*和*图纸2-Cre*老鼠。(b条)AAV-突变株MAP2K1微注射在递进比任务中戳鼻的断点*Drd1a-核心*和*图纸2-Cre*小鼠（n = 9用于控制/*Drd1a-核心*，个 = wtMAP2K1为13//*Drd1a-核心*，个 = caMAP2K1为8/*Drd1a-核心*，个 = 11用于控制/*图纸2-Cre*，个 = wtMAP2K1为9/*图纸2-Cre*，个 = caMAP2K1为12/*图纸2-Cre*). 数据表示为平均值 ± 扫描电镜*p < 0.05之间。

图6
操纵伏隔D1R-MSN中MAPK信号控制METH诱导的CPP。AAV介导突变体MAP2K1表达对甲基苯丙胺诱导的CPP的影响*Drd1a Cre医生*和*图纸2-Cre*小鼠（n = 16用于经盐处理的对照/*Drd1a-核心*，个 = 18用于METH处理的对照/*Drd1a-核心*，个 = 19适用于METH处理的wtMAP2K1/*Drd1a-核心*，个 = METH处理的caMAP2K1为17/*Drd1a-核心*，个 = 13用于经盐处理的对照/*图纸2-Cre*，个 = 10用于METH处理的对照/*图纸2-Cre*，个 = 11适用于METH处理的wtMAP2K1/*图纸2-Cre*，个 = 11用于METH处理的caMAP2K1/*图纸2-Cre*). 数据表示为平均值 ± 扫描电镜*p < 0.05之间。

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1. Eyny YS，霍维茨JC。D1和D2受体在食欲调节中的相反作用。《神经科学杂志》。2003;23:1584–1587. doi:10.1523/JNEUROSCI.23-05-01584.2003。-DOI程序-项目管理咨询公司-公共医学
1. Gore BB，Zweifel LS。伏隔核多巴胺D1受体信号的遗传重建促进自然和药物奖励反应。《神经科学杂志》。2013;33:8640–8649. doi:10.1523/jneurosci.5532-12.2013。-DOI程序-项目管理咨询公司-公共医学
1. Brown PL，Jenkins HM。鸽子钥匙扣的自动成型。《实验分析杂志》。行为。1968;11:1–8. doi:10.1901/jeab.1968.11-1。-DOI程序-项目管理咨询公司-公共医学
1. Boakes RA、Poli M、Lockwood MJ、Goodall G。不当行为研究：大鼠的象征性强化。《实验分析杂志》。行为。1978;29:115–134. doi:10.1901/jeab.1978.29-115。-DOI程序-项目管理咨询公司-公共医学
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[1] Eyny YS，霍维茨JC。D1和D2受体在食欲调节中的相反作用。《神经科学杂志》。2003;23:1584–1587. doi:10.1523/JNEUROSCI.23-05-01584.2003。-DOI程序-项目管理咨询公司-公共医学

[2] Eyny YS，霍维茨JC。D1和D2受体在食欲调节中的相反作用。《神经科学杂志》。2003;23:1584–1587. doi:10.1523/JNEUROSCI.23-05-01584.2003。-DOI程序-项目管理咨询公司-公共医学

[3] Gore BB，Zweifel LS。伏隔核多巴胺D1受体信号的遗传重建促进自然和药物奖励反应。《神经科学杂志》。2013;33:8640–8649. doi:10.1523/jneurosci.5532-12.2013。-DOI程序-项目管理咨询公司-公共医学

[4] Gore BB，Zweifel LS。伏隔核多巴胺D1受体信号的遗传重建促进自然和药物奖励反应。《神经科学杂志》。2013;33:8640–8649. doi:10.1523/jneurosci.5532-12.2013。-DOI程序-项目管理咨询公司-公共医学

[5] Brown PL，Jenkins HM。鸽子钥匙扣的自动成型。《实验分析杂志》。行为。1968;11:1–8. doi:10.1901/jeab.1968.11-1。-DOI程序-项目管理咨询公司-公共医学

[6] Brown PL，Jenkins HM。鸽子钥匙扣的自动成型。《实验分析杂志》。行为。1968;11:1–8. doi:10.1901/jeab.1968.11-1。-DOI程序-项目管理咨询公司-公共医学

[7] Boakes RA、Poli M、Lockwood MJ、Goodall G。不当行为研究：大鼠的象征性强化。《实验分析杂志》。行为。1978;29:115–134. doi:10.1901/jeab.1978.29-115。-DOI程序-项目管理咨询公司-公共医学

[8] Boakes RA、Poli M、Lockwood MJ、Goodall G。不当行为研究：大鼠的象征性强化。《实验分析杂志》。行为。1978;29:115–134. doi:10.1901/jeab.1978.29-115。-DOI程序-项目管理咨询公司-公共医学

[9] 明智的RA。多巴胺、学习和动机。神经科学自然评论。2004;5:483–494. doi:10.1038/nrn1406。-DOI程序-公共医学

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