Osteopontin promotes hepatocellular carcinoma progression via the PI3K/AKT/Twist signaling pathway

doi:10.3892/ol.2018.9281

.2018年10月；16(4):5299-5308.

doi:10.3892/ol.2018.9281。 Epub 2018年8月8日。

骨桥蛋白通过PI3K/AKT/Trust信号通路促进肝细胞癌进展

余新欣（Xinxin Yu）¹, 严政^1 2 三, 朱旭超¹, 高晓梅¹, 王朝群^2 三, 袁元胜^1 2 三, 魏成¹, 秦伦秀^2 三 4, 宁仁⁴, 胡良佳^2 三 4, 琼珠洞^1 2 三 4

附属机构

¹复旦大学生物医学研究所，中国上海200032。
²复旦大学华山医院普外科，中国上海200040。
^三复旦大学中山医院肿瘤转移研究所，中国上海200032。
⁴复旦大学中山医院肝癌研究所，中国上海200032。

采购管理信息： 30250599
PMCID公司：第6144913页
内政部： 10.3892/ol.2018.9281

骨桥蛋白通过PI3K/AKT/Twist信号通路促进肝细胞癌进展

余新欣（Xinxin Yu）等。 Oncol Lett公司. 2018年10月.

.2018年10月；16(4):5299-5308.

doi:10.3892/ol.2018.9281。 Epub 2018年8月8日。

作者

余新欣（Xinxin Yu）¹, 严政^1 2 三, 朱旭超¹, 高晓梅¹, 王朝群^2 三, 袁元胜^1 2 三, 魏成¹, 秦伦秀^2 三 4, 宁仁⁴, 胡良佳^2 三 4, 琼珠洞^1 2 三 4

附属机构

¹复旦大学生物医学研究所，中国上海200032。
²复旦大学华山医院普外科，中国上海200040。
^三复旦大学中山医院肿瘤转移研究所，中国上海200032。
⁴复旦大学中山医院肝癌研究所，中国上海200032。

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内政部： 10.3892/ol.2018.9281

摘要

上皮-间充质转化（EMT）在人类癌细胞的迁移、侵袭和转移中起着关键作用。这一过程是由EMT的主要诱导物对E-钙粘蛋白表达的调节启动的。先前的研究报道，骨桥蛋白（OPN）对肝细胞癌（HCC）转移至关重要，因为它促进了HCC中的EMT。然而，OPN作为EMT调节因子在肝癌中的作用和临床意义尚不清楚。本研究表明，OPN通过激活关键EMT调节因子RAC丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（Akt）来调节Twist的表达。干扰磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/Akt通路可能会抑制OPN增强的Twist的表达。肝癌患者术后生存率低和肿瘤复发与肝细胞癌中Twist水平升高有关。肝癌组织中OPN表达与Twist水平之间存在显著相关性，这两个参数的组合被揭示为患者预后不良的更强有力的预测因子。本研究结果表明，Twist通过激活PI3K/Akt通路在OPN介导的肝癌转移中发挥着显著作用。Twist可能是OPN高表达患者预防肝癌转移的潜在治疗靶点。

关键词：扭转；肝细胞癌；转移；骨桥蛋白；预后。

PubMed免责声明

数字

**图1。**
OPN增强肝癌细胞系中Twist的表达。（A） Western blot分析显示OPN过度表达对肝癌细胞系Twist表达的影响。（B） Western blot分析显示OPN敲除对肝癌细胞株Twist表达的影响。（C）顶部面板通过RT-qPCR表示Twist的mRNA表达，底部面板通过western blot分析表示Twith的蛋白表达。通过逆转录定量聚合酶链反应测定不同转移潜能肝癌细胞系中Twist的mRNA水平。Western blot分析还表明，Twist在转移潜能增加的人肝癌细胞系中的表达增加。（D）在转染siTwist或干扰siRNA的MHCC-97L-OPN细胞系中检测到EMT相关标记物；HCC，肝细胞癌；上皮-间充质转化；小干扰RNA；siTwist，针对Twist的siRNA；NC，阴性对照；shOPN，靶向OPN的短发夹RNA。

**图2。**
OPN通过PI3K/Akt信号通路诱导Twist的表达。（A） Western blot分析表明OPN过度表达对肝癌细胞中PI3K和Akt蛋白水平的影响。（B） Western blot分析显示OPN敲除对肝癌细胞中PI3K和Akt蛋白水平的影响。（C）特异性PI3K/Akt抑制剂LY294002对Akt激活的抑制显著减弱了OPN引发的EMT。骨桥蛋白；PI3K，磷脂酰肌醇3-激酶；Akt，RAC丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶；HCC，肝细胞癌；上皮-间充质转化；NC，阴性对照；尿激酶；基质金属蛋白酶2；p-Akt，磷酸化Akt；shOPN，靶向OPN的短发夹RNA。

**图3。**
TMA和免疫组织化学染色检测扭曲表达。（A） Twist在肿瘤组织及其配对非癌肝组织中的不同表达状态。（B）免疫组织化学分析显示，与配对的非癌肝组织相比，肿瘤组织中的Twist水平显著增加*P<0.05，**P<0.01。（C） OPN和Twist，在同一患者肝癌组织的连续切片中通过免疫组织化学染色检测。（D） OPN与Twist表达显著相关，这是通过免疫组织化学方法在HCC肿瘤样本构建的TMA中确定的**P<0.01。组织芯片；骨桥蛋白；HCC，肝细胞癌；IHC，免疫组织化学。

**图4。**
Twist对肝癌患者的预后价值。表达不同水平Twist的HCC患者（A）OS和（B）TTR的Kaplan-Meier曲线。与Twist水平较低的患者相比，Twist程度较高的患者的OS和TTR时间显著缩短。在四个亚组中，I亚组的患者（C）OS最长，（D）肿瘤复发的可能性最低，这四个亚组根据OPN和Twist表达的组合进行划分（I，低OPN+低Twist；II，低OPN和高Twist；III，高OPN和低Twist；IV，高OPN和高Twist）。HCC，肝细胞癌；OS，总体生存率；TTR，复发时间；骨桥蛋白。

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