MARVELD1 depletion leads to dysfunction of motor and cognition via regulating glia-dependent neuronal migration during brain development

doi:10.1038/s41419-018-1027-6

.2018年9月24日；9(10):999.

doi:10.1038/s41419-018-1027-6。

MARVELD1缺失通过调节脑发育过程中胶质依赖性神经元的迁移导致运动和认知功能障碍

刘伟哲¹, 方汉¹, 帅区¹, 姚元飞², 赵建祥¹, 穆罕默德·卢克曼·阿赫塔¹, 燕鹏词¹, 张浩^三, 李鸿飞¹, 赵玉芳¹, 雷岳¹, 姚张（音）¹, 王长林⁴, 于莉⁵

附属机构

¹哈尔滨工业大学生命科学与技术学院，150000，哈尔滨，中国。
²哈尔滨医科大学肿瘤医院消化内科，150081，哈尔滨，中国。
^三南京中医药大学第一临床医学院，210000，中国南京。
⁴哈尔滨工业大学生命科学与技术学院，150000，哈尔滨，中国。wangcl@hit.edu.cn。
⁵哈尔滨工业大学生命科学与技术学院，150000，哈尔滨，中国。liyugene@hit.edu.cn。

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内政部： 10.1038/s41419-018-1027-6

MARVELD1缺失通过调节脑发育过程中胶质依赖性神经元的迁移导致运动和认知功能障碍

刘伟哲等。细胞死亡病. 2018.

.2018年9月24日；9(10):999.

doi:10.1038/s41419-018-1027-6。

作者

刘伟哲¹, 方涵¹, 帅区¹, 姚元飞², 赵建祥¹, 穆罕默德·卢克曼·阿赫塔¹, 燕鹏词¹, 张浩^三, 李鸿飞¹, 赵玉芳¹, 雷岳¹, 姚张（音）¹, 王长林⁴, 于莉⁵

附属机构

¹哈尔滨工业大学生命科学与技术学院，150000，哈尔滨，中国。
²哈尔滨医科大学肿瘤医院消化内科，150081，哈尔滨，中国。
^三南京中医药大学第一临床医学院，210000，中国南京。
⁴哈尔滨工业大学生命科学与技术学院，150000，中国哈尔滨。wangcl@hit.edu.cn。
⁵哈尔滨工业大学生命科学与技术学院，150000，哈尔滨，中国。liyugene@hit.edu.cn。

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摘要

功能性神经元连接的建立依赖于神经元的迁移和神经元在发育中大脑中的准确定位。异常的神经元迁移可引发神经元成熟缺陷和凋亡。然而，在大脑发育过程中，神经元迁移障碍的许多遗传基础尚不清楚。在这项研究中，我们报道了MARVELD1缺陷小鼠表现出运动和认知功能障碍，这是由于大脑发育过程中异常的神经元迁移所致。MARVELD1基因敲除（KO）小鼠大脑皮层和小脑的层流组织被破坏，表明放射状神经元迁移受损。此外，我们以小脑为模型，探讨了放射状神经元的迁移过程，结果表明，正确的神经元迁移依赖于发育中大脑胶质细胞中MARVELD1的表达。MARVELD1以胶质依赖的方式抑制ITGB1和FAK Tyr397磷酸化的表达。抑制MARVELD1 KO小鼠的MARVELD1/ITGB1/FAK信号通路可以逆转体外神经元迁移的缺陷。我们的研究结果表明，MARVELD1通过介导胶质纤维的形成和ITGB1/FAK信号通路调节神经元迁移。小鼠脑发育过程中MARVELD1的耗竭导致运动和认知功能异常。

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数字

**图1。MARVELD1 KO小鼠表现出运动异常。**
一对10个月大的小鼠进行Rotarod试验。对于WT小鼠n个 = 10，对于MARVELD1 KO小鼠n个 = 9b跑步机试验：用10个月大的小鼠分析电刺激频率。雄性小鼠：WT小鼠n个 = 10只和MARVELD1 KO小鼠n个 = 9; 雌性小鼠：WT小鼠n个 = 11只和MARVELD1 KO小鼠n个 = 9.本研究采用单因素方差分析。**c（c）**步态实验是用10个月大的小鼠进行的。分析了支撑基础和步长。对于WT小鼠n个 = 12只和MARVELD1 KO小鼠n个 = 10d日对6-8周龄小鼠进行Rotarod试验。对于WT和MARVELD1 KO小鼠，n个 = 13e（电子）跑步机试验：用6-8周龄小鼠分析电刺激频率。雄性小鼠：WT和MARVELD1 KO小鼠n个 = 分别为10个；雌性小鼠：WT和MARVELD1 KO小鼠n个 = 分别为9。采用单因素方差分析。**（f）**用6-8周龄的小鼠进行步态测试。分析了支撑基础和步长。对于WT小鼠n个 = 11只和MARVELD1 KO小鼠n个 = 9克用10个月大的小鼠进行辐射热足爪拔出试验，以评估伤害反应。雄性小鼠：WT小鼠n个 = 11和MARVELD1 KO小鼠n个 = 9; 雌性小鼠：WT小鼠n个 = 10，对于MARVELD1 KO小鼠n个 = 9.采用单因素方差分析。小时采用6-8周龄小鼠进行辐射热爪子撤退试验，评估伤害反应。雄性小鼠：WT小鼠n个 = 24只和MARVELD1 KO小鼠n个 = 27; 雌性小鼠：WT小鼠n个 = 18和MARVELD1 KO小鼠n个 = 23.采用单因素方差分析*第页 < 0.05**第页 < 0.01***第页 < 0.001

**图2。MARVELD1 KO小鼠出现认知功能异常。**
一对10月龄小鼠进行Morris水迷宫试验。培训在5天内进行，每天培训两次，并对平台延迟进行分析。平台在第一象限用一个白色尖头圆圈标记。b对探针试验进行评估，并使用10个月大的小鼠分析平台位置穿越时间。**c（c）**用10月龄小鼠分析Morris水迷宫实验中的游泳速度。WT组和MARVELD1 KO组n个 = 分别为11英寸一,b和**c（c）**.d日对6-8周龄小鼠的Morris水迷宫试验和平台潜伏期进行了分析。**e（电子）**对探针试验进行评估，并使用6-8周龄小鼠分析平台位置穿越时间。**（f）**使用6-8周龄小鼠分析Morris水迷宫试验中的游泳速度。对于WT小鼠n个 = 13和MARVELD1 KO小鼠n个 = 14英寸d日,**e（电子）**和**（f）**分别是*第页 < 0.05**第页 < 0.01

**图3。MARVELD1的耗竭导致小鼠大脑的神经退化。**
一10月龄小鼠大脑皮层HE染色。直径大于10的神经元计数μm（每mm²).b用Calb抗体对10月龄小鼠小脑进行免疫组织化学染色。**c（c）**透射电镜：在10个月大的小鼠大脑皮层观察到神经突触。箭头表示神经突触。d日TUNEL染色神经元的数量/mm²在10月龄小鼠大脑皮层中计数。**e（电子）**用Calb抗体对4周龄小鼠小脑进行免疫组织化学染色。**（f）**采用Golgi–Cox染色法观察4周龄小鼠小脑浦肯野细胞的突触。克透射电镜：在4周龄小鼠大脑皮层和小脑中观察到凋亡神经元。首先是调查，n个 = 每个基因型3个*第页 < 0.05; ***第页 < 0.001

**图4。MARVELD1缺失的小鼠表现出大脑皮层和小脑的层流层紊乱。**
一对WT E15.5小鼠MARVELD1蛋白进行免疫组织化学观察。b用MARVELD1（绿色）抗体和神经元标记物NeuN（红色）在0日龄小鼠小脑中进行免疫荧光。**c（c）**用MARVELD1（绿色）和胶质细胞标记物GFAP（红色）抗体在6日龄小鼠小脑内观察免疫荧光。d日通过HE染色分析0日龄小鼠大脑皮层的矢状面切片。**e（电子）**–**（f）**0日龄和6日龄小鼠大脑皮层小牛（红色）的免疫荧光。在对照组小鼠中，Calb⁺细胞主要存在于第II/III层，在MARVELD1 KO小鼠大脑皮层中，它们分布于浅层或排列紊乱。克15日龄小鼠小脑矢状面HE染色。低倍镜下的整个小脑显示了分子层中异常细胞位置的整体情况。小时15日龄小鼠小脑的矢状面切片用NeuN免疫组织化学染色，NeuN是小脑中的一种颗粒细胞标记物。我用DAPI和NeuN（小脑中的颗粒细胞标记物）的免疫荧光染色的15日龄小鼠小脑的矢状位切片。d日–我:n个 = 每个基因型3个***第页 < 0.001

**图5。MARVELD1影响颗粒细胞迁移，但不影响增殖。**
一用HE染色的0日龄和6日龄小鼠的矢状石蜡包埋组织切片。低倍镜下整个小脑显示异常细胞的整体情况。箭头表示迁移的神经元。b在6天大的小鼠中，分析EGL的宽度和迁移的颗粒细胞的数量。**c（c）**对照组6日龄小鼠和MARVELD1 KO动物给予BrdU后，在短时间1.5小时和长时间30小时追踪后，评估颗粒细胞的增殖和迁移。计算相对细胞数。一–**c（c）**:n个 = 每个基因型3个**第页 < 0.01***第页 < 0.001

**图6。MARVELD1通过影响胶质纤维的形成来调节精确的径向迁移。**
一6日龄小鼠小脑MARVELD1（绿色）和胶质细胞标志物GFAP（红色）的免疫荧光染色。箭头表示胶质细胞。b4周龄GFAP cre/MARVELD1的HE染色^{飞行/飞行}小鼠小脑切片。低倍镜下整个小脑显示了分子层细胞位置异常的整体情况。n个 = 每个基因型3个。一和bGFAP-cre/MARVELD1的不同区域^{飞行/飞行}小脑。**c（c）**6天龄对照小鼠和GFAP-cre/MARVELD1的HE染色^{飞行/飞行}小鼠小脑。低倍镜下整个小脑显示了分子层细胞位置异常的整体情况。n个 = 每个基因型3个。一和b与对照小脑不同。**c（c）**,d日和**e（电子）**GFAP-cre/MARVELD1的区域不同吗^{飞行/飞行}小脑。d日6天龄对照小鼠和GFAP-cre/MARVELD1给予BrdU后，通过长时间60h追踪来评估颗粒细胞迁移^{飞行/飞行}老鼠。n个 = 每个基因型3个。**e（电子）**用GFAP抗体对4周龄对照组和GFAP-cre/MARVELD1进行免疫组织化学染色^{飞行/飞行}小脑。n个 = 每个基因型3个。一和b与对照小脑不同。**c（c）**和d日GFAP-cre/MARVELD1的不同区域^{飞行/飞行}小脑。**（f）**对照组和GFAP-cre/MARVELD1中Calb抗体的免疫组织化学染色^{飞行/飞行}4周龄小鼠小脑。n个 = 每个基因型3个。一和bGFAP-cre/MARVELD1的区域不同吗^{飞行/飞行}小脑。克用抗GFAP免疫染色的6日龄小鼠小脑的矢状面切片。GFAP-核心/MARVELD1^{飞行/飞行}小鼠没有明显的胶质纤维。n个 = 每个基因型3个。一和bGFAP-cre/MARVELD1的不同区域^{飞行/飞行}小脑。小时小腿（红色）在6日龄小鼠小脑中的免疫荧光***第页 < 0.001

**图7。MARVELD1/ITGB1/FAK信号通过胶质依赖方式抑制神经元细胞迁移。**
一定量分析表明，0日龄和7日龄小鼠的ITGB1水平升高。n个 = 每个基因型3个。本研究采用单因素方差分析。b用western blot检测7日龄WT和MARVELD1 KO小脑全裂解液中ITGB1和FAK Tyr397的磷酸化。定量分析表明MARVELD1 KO小鼠ITGB1和FAK Tyr397磷酸化水平升高。n个 = 每个基因型3个。**c（c）**6日龄小鼠小脑ITGB1（红色）和NeuN（绿色）的免疫荧光。d日6日龄小鼠小脑中p397-FAK（红色）和NeuN（绿色）的免疫荧光。**e（电子）**5日龄小鼠小脑微移植30天后的神经元迁移 h进行分析。DAPI染色显示MARVELD1 KO小鼠体内有较多的迁移颗粒细胞，加入抑制剂（20 μM）。迁移到指定距离（区域1：0–100）的颗粒细胞数量 μm来自微移植；2区：100 μm以外）进行分析。采用单因素方差分析。**（f）**培养30天的5天外植体迁移颗粒细胞的时间序列成像成像前h。（图片之间的间隔时间为20 最小值）*第页 < 0.05**第页 < 0.01***第页 < 0.001

**图8。MARVELD1介导的神经元迁移示意图。**
胶质细胞MARVELD1缺失导致胶质纤维异常。同时，ITGB1在神经元的前mRNA过程中的表达增加，通过增加其Tyr397磷酸化水平进一步激活FAK。这种调节激活了FAK介导的下游信号，导致神经元迁移。MARVELD1在脑发育过程中的调节过程是以胶质细胞依赖的方式进行的。此外，该过程影响成年小鼠的神经退化和行为

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[1] Evsyukova I，Plestant C，Anton ES。发育中大脑定向神经元迁移的整合机制。每年。Rev.细胞发育生物学。2013;29:299–353. doi:10.1146/annurev-cellbio-101512-122400。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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[5] Sun D等人。新生素是成年海马神经发生的调节器，可防止抑郁行为。细胞死亡疾病。2018;9:8. doi:10.1038/s41419-017-0019-2。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[6] Sun D等人。新生素是成年海马神经发生的调节器，可防止抑郁行为。细胞死亡疾病。2018;9:8. doi:10.1038/s41419-017-0019-2。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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[9] Elias LAB，Wang DD，Kriegstein AR。缝隙连接粘附对于新皮层的径向迁移是必要的。自然。2007;448:901–907. doi:10.1038/nature06063。-内政部-公共医学

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