Granulocyte-Colony-Stimulating Factor Alters the Proteomic Landscape of the Ventral Tegmental Area

doi:10.3390/proteomes6040035

.2018年9月23日；6(4):35.

doi:10.3390/proteomes6040035。

粒细胞集落刺激因子改变腹段区域的蛋白质组景观

附属公司

¹美国纽约州10029西奈山伊坎医学院精神病学系。nicholasmervosh@gmail.com。
²美国纽约州西奈山伊坎医学院Fishberg神经科学系，邮编10029。nicholasmervosh@gmail.com。
^三耶鲁大学/NIDA神经蛋白质组学中心，美国康涅狄格州纽黑文06511。rashaun.wilson@yale.edu。
⁴耶鲁大学/NIDA神经蛋白质组学中心，美国康涅狄格州纽黑文06511。navin.rauniyar@yale.edu。
⁵美国纽约州10029西奈山伊坎医学院精神病学系。rebecca.hofford@mssm.edu。
⁶美国纽约州纽约市西奈山伊坎医学院费斯伯格神经科学系，邮编：10029。rebecca.hofford@mssm.edu。
⁷美国田纳西州纳什维尔范德比尔特大学医学院范德比特成瘾研究中心药理学系，邮编37232。gunes.kutlu@vanderbilt.edu。
⁸美国田纳西州纳什维尔范德比尔特大学医学院范德比特成瘾研究中心药理学系，邮编37232。erin.calipari@vanderbilt.edu。
⁹耶鲁大学/NIDA神经蛋白质组学中心，美国康涅狄格州纽黑文06511。tukiet.lam@yale.edu。
¹⁰美国康涅狄格州纽黑文分子生物物理与生物化学系，邮编06510。tukiet.lam@yale.edu。
¹¹美国康涅狄格州纽黑文市耶鲁大学理学硕士和蛋白质组学资源。tukiet.lam@yale.edu。
¹²美国纽约州10029西奈山伊坎医学院精神病学系。drew.kiraly@mssm.edu。
¹³美国纽约州纽约市西奈山伊坎医学院费斯伯格神经科学系，邮编：10029。drew.kiraly@mssm.edu。
¹⁴西奈山伊坎医学院西弗自闭症研究与治疗中心，美国纽约州纽约市10029。drew.kiraly@mssm.edu。

PMID： 30249060
预防性维修识别码： PMC6313867型
内政部： 10.3390/蛋白质组6040035

粒细胞集落刺激因子改变腹侧被盖区的蛋白质组景观

尼古拉斯·默沃什等。蛋白质组. 2018.

.2018年9月23日；6（4）:35。

doi:10.3390/proteomes6040035。

附属公司

¹美国纽约州10029西奈山伊坎医学院精神病学系。nicholamervosh@gmail.com。
²美国纽约州纽约市西奈山伊坎医学院费斯伯格神经科学系，邮编：10029。nicholasmervosh@gmail.com。
^三美国康涅狄格州纽黑文耶鲁大学/NIDA神经病理学中心，邮编06511。rashaun.wilson@yale.edu。
⁴耶鲁大学/NIDA神经蛋白质组学中心，美国康涅狄格州纽黑文06511。navin.rauniyar@yale.edu。
⁵美国纽约州10029西奈山伊坎医学院精神病学系。rebecca.hofford@mssm.edu。
⁶美国纽约州纽约市西奈山伊坎医学院费斯伯格神经科学系，邮编：10029。rebecca.hofford@mssm.edu。
⁷美国田纳西州纳什维尔范德比尔特大学医学院范德比特成瘾研究中心药理学系，邮编37232。gunes.kutlu@vanderbilt.edu。
⁸美国田纳西州纳什维尔范德比尔特大学医学院范德比特成瘾研究中心药理学系，邮编37232。erin.calipari@vanderbilt.edu。
⁹耶鲁大学/NIDA神经蛋白质组学中心，美国康涅狄格州纽黑文06511。tukiet.lam@yale.edu。
¹⁰美国康涅狄格州纽黑文分子生物物理与生物化学系，邮编06510。tukiet.lam@yale.edu。
¹¹美国康涅狄格州纽黑文市耶鲁大学理学硕士和蛋白质组学资源。tukiet.lam@yale.edu。
¹²美国纽约州10029西奈山伊坎医学院精神病学系。drew.kiraly@mssm.edu。
¹³美国纽约州纽约市西奈山伊坎医学院费斯伯格神经科学系，邮编：10029。drew.kiraly@mssm.edu。
¹⁴西奈山伊坎医学院西弗自闭症研究与治疗中心，美国纽约州纽约市10029。drew.kiraly@mssm.edu。

PMID： 30249060
预防性维修识别码： PMC6313867型
内政部： 10.3390/蛋白质组6040035

摘要

可卡因成瘾的特点是中边缘多巴胺回路的可塑性异常，导致寻求和服用药物的动机失调。尽管可卡因使用障碍给社会造成了巨大损失，但目前还没有可用的药物治疗方法。我们最近发现粒细胞克隆刺激因子（G-CSF）是一种可溶细胞因子，可改变可卡因的行为反应，并增加腹侧被盖区（VTA）多巴胺的释放。尽管这些已知的行为和神经生理学影响，G-CSF影响大脑功能的分子机制尚不清楚。在这项研究中，小鼠被反复注射G-CSF、可卡因或其组合，并使用无偏见的蛋白质组学方法检测VTA中蛋白质表达的变化。重复G-CSF治疗导致与突触可塑性和神经元形态相关的多种信号通路发生改变。虽然两个治疗组的效果有明显重叠，但注射可卡因以及可卡因和G-CSF的组合会导致显著调节蛋白的不同模式。这些实验为G-CSF在重要边缘脑区激活的分子途径提供了有价值的信息，并将有助于指导G-CSF功能的进一步表征和作为可能的翻译靶点的评估。

关键词：成瘾；可卡因；细胞因子；神经免疫；腹侧被盖区。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。资助者在研究设计中没有任何作用；收集、分析或解释数据；在撰写手稿时，以及在决定公布结果时。

数字

图1
实验设计和验证。(A类)动物注射±G-CSF（50μG/kg）±可卡因（7.5 mg/kg），设计为2×2。连续7天每天注射一次，最后注射24小时后处死动物，解剖VTA进行分析。(B类)为了获得显著的功率，TMT 10-plex的两次运行，每次运行（总共4次/组）每组取两个样本，混合由等量的每个样本运行组成，作为主混合运行，以实现运行之间的标准化。肌动蛋白强度中值在任何组中都没有显著变化，显示几乎完全重叠(C类)然而，Mecp2在所有非盐组中均显示增加，且预期中位数强度发生变化(天).

图2
G-CSF调节蛋白质和信号通路。(A类)火山图显示G-CSF组相对于盐水对照组的蛋白质，其Log2 Fold在x个-轴和对数10第页上的值年-轴。与标称值发生显著变化的蛋白质第页<0.05的值用蓝色圆点表示，变化±20%的值和第页<0.05用绿点表示。灵巧性途径分析表明，在显著调节的蛋白质中，存在多个被发现下调的典型信号通路(B类)以及上调(C类)相对于生理盐水对照组。

图3
G-CSF改变蛋白质的关键上游调节因子。从重复G-CSF治疗后发现的显著改变的蛋白质中，我们使用IPA分析来确定关键的上游调控因子。两个最稳健的是FMRP(A类)和mTOR(B类). 这些树状图表示该数据集中发生显著变化的所有蛋白质，这些蛋白质被预测直接位于这些调节器的下游，而那些蛋白质被预测位于那些调节器的直接下游（两个调节度）。红色的蛋白质显著增加，绿色的蛋白质显著减少。

图4
G-CSF影响神经元形态的驱动因素。对G-CSF治疗后最显著改变的细胞功能的IPA分析表明，参与改变神经元形态的蛋白质发生了显著变化。该图显示了所有被预测参与影响神经元形态的显著调节蛋白，以及它们相应的预测亚细胞分布。红色的蛋白质显著增加，绿色的蛋白质显著减少。

图5
**可可碱治疗组VTA蛋白表达的变化。**可卡因中蛋白质的火山图(A类)和可卡因+G-CSF(B类)相对于生理盐水对照组。Log2上的折叠更改x个-轴和对数10第页上的值年-轴。与标称值发生显著变化的蛋白质第页<0.05的值用蓝色圆点表示，变化±20%的值和第页<0.05用绿点表示。(C类)展示可卡因+G-CSF组相对于可卡因组的变化。标称蛋白质第页<0.05的值用绿松石圆点表示，变化为±20%的圆点和第页<0.05用红点表示。

图6
所有治疗组间显著调节蛋白的比较。(A类)维恩图显示了三个治疗组相对于盐水对照组的蛋白质重叠和差异。(B类)在任何治疗组中显著调节的789个蛋白质的热图可视化显示了基于三个治疗组的差异影响的蛋白质簇。K-means聚类(k个=5）用于创建盐分z评分平均fold-change的热图。

图7
在所有组中均调节典型路径，并预测上调蛋白的转录因子。(A类)Ingenuity Pathway Analysis软件用于比较所有治疗组中显著改变的典型信号通路。条形图的高度表示变化的统计强度，但不表示变化的方向性。表S6中提供了方向数据。(B类)使用Enrichr软件，我们确定了数据集中具有最高预测靶点数量的转录因子。该图显示了三个选择的转录因子的计算转录因子（TF）预测分数。表S9中提供了显著监管目标。

图8
蛋白质印迹验证为了验证通过质谱法鉴定为改变的蛋白质，对类似处理的组织进行额外的蛋白质印迹分析。显示了酪氨酸羟化酶在盐水对照下的折叠变化(A类)和Mecp2(B类)其中相应的代表性图像如下所示。图表上的蓝线表示每个治疗组在质量规格分析中看到的生理盐水折叠变化。

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